Оқулық I том Ш. С. Калиева, Н. А. Симохина, Т. К. Сагадатова клиникалық фармакология жəне ұтымды
жүктеу/скачать 14,98 Mb. Pdf көрінісі
|
Клиникалык фармакология жане утымды фармакотерапия Калиева 2014-01-01
| ДЗ биотрансформациясы
Биотрансформация механизмдері мен түсінігі Дәрілік заттардың биотрансформациясы немесе метаболизмі дегеніміз кешенді физико-химиялық және биохимиялық үрдісті өзгерістердің арқасында полярлы суда еритін заттар (метаболиттер) пайда болады, соның арқасында олар ағзадан жеңіл шығарылады. Көпшілік жағдайда дәрілік заттардың метаболиттері оның алғашқы қосылысымен салыстырғанда биологиялық белсенділігі төмен және токсикалығы аз болады. Әйсе де, кейбір заттардың биотрансформация нәтижесінде пайда болған метаболиттері, ағзаға ең алдында енгізілген затқа қарағанда белсенділігі жоғары болатындары да кездеседі. Ағзадағы дәрілік заттардың метаболизм реакциясының екі түрін ажыратады: синтетикалық және синтетикалық емес. Дәрілік заттар метаболизмінің синтетикалық емес реакцияларын екі топқа бөледі: эндоплазматикалық ретикулум ферменттері катализдеуші (микросомальдық) және басқа жерде орналасқан ферменттер катализдеуші (микросомальдық емес). Синтетикалық емес реакцияларға тотығу, қалпына келу және гидролиз жатады. Синтетикалық реакциялар негізінде дәрілік заттардың эндогенді субстраттармен (глюкоурон қышқылы, сульфаттар, глицин, глутатион, метильдік топ және су) конъюнгациясы жатыр. Осы заттардың дәрілік препараттармен қосылуы бірқатар: гидроксильдік, карбоксильдік, аминдік, эпоксидтік функционалдық топтар арқасында жүреді. Осы реакция аяқталған соң препарат молекуласы неғұрлым полярлы болады, сәйкесінше ағзадан жеңіл шығарылады. Барлық ішке қабылданған дәрілік заттар жүйелік қан айналымға түспес бұрын бауыр арқылы өтеді, сондықтан оларды — жоғары және төмен бауырлық клиренс деген екі топқа бөледі. Бірінші топқа кіретін дәрілік заттарға қаннан оларды гепатоциттердің қармау дәрежесі өте жоғары болатындығы тән екендігі айқындалды. Бауырдың бұл препараттарды метаболиздеу қабілеті қанның ағу жылдамдығына байланысты болады. Екінші топтағы дәрілік 20 заттардың бауырлық клиренсі қан ағу жылдамдығына емес, осы препараттарды метаболиздеуші бауырдың ферментативті жүйесінің көлеміне тәуелді болады. Олар жоғары (дифенин, хинидин, толбутамид) немесе төмен (теофиллин, парацетамол) дәрежеде ақуыздармен байланысу қабілетіне ие. Бауырлық клиренсі төмен және ақуыздармен байланысу қабілеті жоғары болатын заттар метаболизмі бауырдағы қан айналымға қарағанда олардың ақуыздармен байланысу жылдамдығына тәуелді болады. Ағзадағы дәрілік заттардың биотрансформациясына тағы да әсер ететіндер: адам жасы, жынысы, қоршаған ортасы, тамақтану сипаты, қосымша аурулары және т.б. Бауыр дәрілік заттардың метаболизмін қамтамасыз ететін негізгі мүше болады, сондықтан оның кез-келген патологиялық жағдайы препараттар фармакокинетикасында өз бейнесін табады. Микросомальдық биотрансформация Гепатоциттерде әр түрлі ксенобиотиктердің (грекше “xenos” — бөтен, “bios” — өмір) яғни, адам ағзасына тегі жат болатын заттардың тотығуын қамтамасыз ететін ферменттік жүйелердің неғұрлым толық түрі жинақталған болады. Оларға көптеген дәрілік заттар жатады. Микросомальдық қайта түрленуге ең алдымен майда еритін заттар түседі, олар эндоплазматикалық ретикулум мембранасы арқылы жеңіл өтеді және цитохромдар жүйесінің бірі Р 446 - Р 455 (жиі осы жүйенің ең алғаш анықталған ферменті тек цитохром Р 450 нұсқайды) байланысады. Бұл цитохромдар тотықтырушы ферменттік жүйенің біріншілік құрамдас бөлігі болып табылады. Аралас типті оксидазалар жүйесінде препараттардың биотрансформация жылдамдығы жүйедегі цитохром Р 450 концентрациясымен анықталады, ондағы әр түрлі цитохром Р 450 саны мен олардың субстратқа жақындығы, цитохром- с-редуктазаның концентрациясы мен “препарат — цитохром Р 450 ” кешенінің қалпына келу жылдамдығына байланысты. Биотрансформация жылдамдығы эндогендік және экзогендік субстраттардың өзара бәсекелестігіне де байланысты болады. Дәрілік препараттардың әрі қарай тотығуы оксидазалар мен редуктазалар әсерімен жүреді, оған міндетті түрде НАДФ және молекулярлық оттегі қатысады. Арнайы емес оксидазалар біріншілік және екіншілік аминдердің аминсізденуіне, 21 гетероциклдық қосылыстардың ароматтық шығыршықтары мен бүйір жақ тізбектердің гидроксилденуінен, сульфоксидтер мен алкилсізденудің түзілуін катализдейтін үрдістерге қатысады. Дәрілік заттардың глюкурон қышқылымен конъюгациясы да микросомальдық ферменттер әсерімен жүреді. Бұл карбон қышқылдарының спитттер, фенолдардың биотрансформациясының негізгі бір жолы болып саналады. Конъюгация жолымен ағзадан эстрогендер, глюкокортикоидтар, прогестерон, опий алкалоидтары мен басқа да наркотикалық анальгетиктер, амидопирин, салицилаттар, барбитураттар, антибиотиктер мен басқа да көптеген заттар шығарылады. Микросомальдық емес биотрансформация Микросомальдық емес биотрансформация ферменттері саны аздаған дәрілік заттардың биотрансформациясына қатысатына қарамастан, олар метаболизмде маңызды роль атқарады. Глюкурон қышқылымен қосылу, қалпына келу мен дәрілік заттар гидролизінен басқа барлық конъюгация түрлерін микросомальдық емес ферменттер катализдейді. Мұндай реакциялар кең таралған дәрілік заттар оның ішінде ацетилсалицил қышқылы мен сульфаниламидтердің биотрансформациясына үлкен үлес қосады. Препараттардың микросомальдық емес биотрансформациясы негізінен бауырда, тағы да ол қан плазмасында және басқа да тіндерде өтеді. Дәрілік заттарды ауыз арқылы қабылдағанда ішектердің шырышты қабаты арқылы сорыла отырып, алғашқыда портальдық жүйеге, содан кейін жүйелік қан айналымға түседі. Көптеген қарқынды метаболизм реакциялары ішектер қабырғасында жүреді (барлық белгілі синтетикалық және синтетикалық емес реакциялар). Мысалы, изадрин сульфаттар көмегімен конъюгацияға, гидралазин — ацетилденуге ұшырайды. Кейбір дәрілік заттар арнайы емес ферменттермен метаболизденеді (пенициллиндер, аминазалар) немесе ішек бактерияларымен (метотрексат, леводопа) бұның тәжірибелік маңызы өте жоғары болады. Дәрілік заттардың жүйелік қан айналымға жетпес бұрын, асқазан-ішек жолдары мен бауыр арқылы өту метаболизмін “біріншілік өту әсері” деп атайды. Дәрілік заттардың метаболизм дәрежесі біріншілік өту кезінде сол препарат ферменттерінің метаболикалық сиымдылығы мен 22 ферменттердегі метаболикалық реакциялар және абсорбция жылдамдығына байланысты екендігі анықталды. Егер дәрілік затты ауыз арқылы аз мөлшерде қабылдаса, ал ферменттер сиымдылығы мен метаболизм жылдамдығы әжептәуір болса, препараттың көп бөлігі оның биожетімділігін төмендету арқылы биотрансформацияланады. Дәрілік заттың мөлшерін жоғарылату арқылы, біріншілік өту метаболизміне қатысатын ферменттік жүйелер қанығады да, нәтижесінде препарат биожетімділігі жоғарылайды. жүктеу/скачать 14,98 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|