Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

тивных соединений, которые уже синтезированы, исходя из представлений 
конкретного исследователя, либо виртуальная библиотека «нарисованных» 
им структур, которые планируются к синтезу. С другой стороны, это может 
быть сравнительно большая библиотека структур коммерчески доступных 
образцов лекарственно-подобных соединений, содержащая информацию 
о миллионах молекул. В последнем случае, чтобы уменьшить время, не-
обходимое для проведения соответствующих компьютерных расчетов, как 
правило, используют различные методы фильтрации (соответствие «прави-
лу 5 Липинского», рекомендуемые значения logP и характеристик ADMET 
(Adsorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity), и т.д. [506]. Тем 
не менее, предварительный анализ как сравнительно небольшого набора 
структурных формул, так и большой библиотеки молекул, для которых пред-
полагается проведение докинга, и исправление выявленных погрешностей 
абсолютно необходимы. Иначе полученный результат будет соответствовать 
известному принципу информатики GIGO (Garbage In, Garbage Out), то есть –
«Мусор на входе – мусор на выходе» (при неверных входных данных будут 
получены неверные результаты, даже если сам по себе алгоритм правилен). 
Одной из широко используемых в настоящее время библиотек лекар-
ственно-подобных соединений является свободно доступная база данных 
ZINC [470, 521], содержащая информацию о структуре 230 млн коммерче-
ски доступных веществ. Наличие информации о пространственной струк-
туре включенных в базу данных молекул позволяет их непосредственное 
использование для докинга, а данные о компаниях-поставщиках образцов 
соединений дают возможность заказать отобранные соединения для тести-
рования биологической активности. 
В настоящее время доступно множество свободно и коммерчески до-
ступных компьютерных программ для докинга, обзор которых представлен, 
например, в работе [429]. Выбор используемого алгоритма (метода молеку-
лярного докинга) имеет существенное значение для получения адекватных 
результатов в процессе виртуального скрининга [293, 339, 505]. Этот выбор 
требует достаточно высокой квалификации специалиста, выполняющего 
такого рода работу, но, на практике в значительной степени, определяется 
спецификой решаемой им задачи, а также наличием доступных программ-
ных средств и вычислительных ресурсов. 
На первом этапе метод докинга позволяет оценить предпочтительную 
конформацию и расположение лиганда в сайте связывания белка-мишени, 
обеспечивающие образование стабильного комплекса. На втором этапе осу-
ществляется оценка аффинности связывания с использованием оценочных 
функций. 
Многочисленные примеры применения докинга при поиске фармако-
логических веществ описаны в литературе [431]. В частности, на основе 
докинга были получены новые ингибиторы протеазы и интегразы вируса 
иммунодефицита человека (ВИЧ-1), новые ингибиторы карбоангидразы и 
рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) с противоопухолевым 

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: