(S. aureus)
89
и кишечных бактерий и меньшим присутствием лакто-
и бифидобактерий. Лица с АтД имеют другой микробиом по
сравнению со здоровыми людьми. Частота носительства
S. aureus
в коже пациентов с AтД достигает 30–100 %, что
выше по сравнению со здоровыми людьми (20–30 %).
S. aureus
продуцирует множество вирулентных факторов, ко-
торые определяют его патогенность, включая секретируемые
цитотоксины, ферменты и адгезины. Специфическую роль в
воспалительном ответе играют суперантигены, например ста-
филококковые энтеротоксины и токсин синдрома токсиче-
ского шока, представляющие собой белки с высокими мито-
генными свойствами, что приводит к массивной продукции
цитокинов. В связи с этим
S. aureus
может действовать и как
обычный антиген, и как суперантиген для активации
Т-клеток. В отличие от обычных антигенов суперантигены не
требуют обработки и процессинга и могут связываться непо-
средственно с поверхностными молекулами антигенов глав-
ного комплекса гистосовместимости класса II и с T-клеточ-
ным рецептором, вызывая поликлональную стимуляцию
Т-клеток. Маркером такой поликлональной стимуляции будет
обнаружение специфических IgE к множеству антигенов, в
том числе к тем антигенам, с которыми ребенок никогда не
сталкивался. Кроме того, стафилококковые токсины ингиби-
руют апоптоз эозинофилов.
В основе патогенеза АтД лежат дефекты барьерной функ-
ции эпидермиса в сочетании с атопией, АтД в раннем детстве
способствует развитию пищевой и респираторной аллергии
посредством системной сенсибилизации, возникающей в ре-
зультате нарушения барьерной функции кожи. Наиболее изу-
ченной причиной нарушения кожного барьера эпидермиса
при АтД, как инициатора атопического марша, является недо-
статок филаггрина (ФЛГ).
Генетически или приобретенная
потеря ФЛГ с нарушением структуры эпидермиса приводит к
значительным изменениям гидратации кожи и повышению рН
кожи. Филаггрин (от англ. FILament AGgreGating pRoteIN –
90
аггрегирующий филаменты протеин) представляет собой
структурный кальций, связывающий эпидермальный белок
рогового слоя кожи, который специфически взаимодействует
с промежуточными кератиновыми филаментами и отвечает за
нормальную функцию рогового слоя. В настоящее время
идентифицировано приблизительно 60 мутаций гена ФЛГ,
связанных с потерей функции ФЛГ. Нарушение функций ФЛГ
из-за мутации его гена и из-за действия провоспалительных
медиаторов, которые могут влиять на экспрессию гена ФЛГ
(приобретенный дефицит), приводит к дисфункции процес-
сов, необходимых для соответствующей защитной роли
рогового слоя.
Примерно 50 % пациентов с умеренной или
тяжелой формой АтД имеют по крайней мере одну мутацию
гена ФЛГ. Мутации гена ФЛГ также приводят к вульгарному
ихтиозу – ассоциированному с АтД заболеванию.
Барьерная функция кожи в значительной степени зависит
от рогового слоя. Внутренняя часть корнеоцитов состоит в ос-
новном из кератиновых филаментов, агрегированных ФЛГ,
который является одним из компонентов, обеспечивающих
каркас для внеклеточного липидного матрикса. Продукты раз-
ложения ФЛГ сохраняют способность удерживать влагу и
поддерживать кислый рН рогового слоя. Из-за потери воды
происходит потеря эластичности кожи. Развивающаяся су-
хость кожи усиливается вследствие характерного для заболе-
вания уменьшения синтеза эпидермальных барьерных липи-
дов, особенно церамидов, к тому же ускоренно распадаю-
щихся. Недостаточная влажность кожи также может стимули-
ровать выработку провоспалительных медиаторов. Показа-
тель рH кожи, обычно равный 4,5–5,5, увеличивается. Повы-
шение рН приводит к увеличению активности сериновых про-
теаз, которые могут активировать некоторые цитокины и вы-
зывать воспалительные реакции. Экзогенные причины повы-
шения рН включают микробные метаболиты кожной микро-
биоты, активность потовых желез и производные кожного
сала. Изменение рН с нейтрального на щелочное значение
91
способствует росту различных патогенов на поверхности
кожи, в основном
S. aureus
и
C. albicans.
Все эти изменения
приводят к снижению плотности рогового слоя, способствуя
проникновению аллергенов и других патогенов в кожу.
Кроме мутации гена, кодирующего ФЛГ, к повышению
проницаемости эпидермиса приводят расчесы и раздражение
кожи, вызванное факторами окружающей среды, микробами,
вирусами, белковыми аллергенами и пр. Реакции, которые
следуют за повреждением кожного барьера и предшествуют
воспалению, обусловленному активацией Th2 и синтезом IgE,
включают активацию секреции различных цитокинов (ИЛ-4,
ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33 и др.) и клеток (базофилы, эози-
нофилы, дендритные и тучные клетки). Большое значение
среди цитокинов при АтД имеет тимусный стромальный лим-
фопоэтин, продуцируемый кератиноцитами. Он активирует
клетки Лангерганса, которые способствуют дифференцировке
наивных Тh в Th2 в лимфатических узлах, уменьшает экспрес-
сию ФЛГ в коже человека и вызывает зуд.
Хотя иммунный ответ при АтД поляризован в сторону
Th2, в патогенезе заболевания участвуют и другие субпопуля-
ции T-клеток, включая Т-лимфоциты, продуцирующие ИЛ-22
(Th22), ИЛ-17 (Th17) и интерферон-γ (Th1). На основании до-
минирующего механизма, приводящего к воспалению, АтД
подразделяют на эндогенный и экзогенный. При экзогенной
форме (80 % случаев AтД) находят высокие уровни IgE в сы-
воротке, связанные с девиацией иммунного ответа в сторону
Th2, тогда как эндогенная форма (оставшиеся 20 % случаев
АтД) характеризуется низкими титрами IgE и невыраженным
Th2-ответом, но заметной активацией Th17 и Th22. В настоя-
щее время признана бифазная модель патогенеза АтД, со-
гласно которой Th2-опосредуемые реакции преобладают на
ранних этапах болезни, при острых высыпаниях, тогда как в
хронических очагах воспаления, сопровождающихся папулез-
ными элементами, лихенизацией, на первый план выступают
Th1-опосредуемые реакции, активируемые ИЛ-12.
92
Взаимная связь между дисфункцией кожного барьера и
иммунным ответом является ключевой в патогенезе АтД.
Поэтому АтД рассматривают как болезнь кожного барьера и
одновременно иммунное заболевания. В данном контексте
кожный барьер выступает в качестве посредника сенсибили-
зации, которая становится вторичной при АтД, являясь при-
чиной его обострения и хронического течения. Сухая кожа
стимулирует зуд, увеличивая плотность эпидермальных нерв-
ных волокон. Расчесывание из-за зуда может усугубить повре-
ждение кожи, способствовать генерации Th2-цитокинов. Зуд
при АтД – результат действия таких воспалительных медиа-
торов, как протеазы, гистамин, интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-8,
ИЛ-31), нейротропины, опиоды, ацетилхолин, простаглан-
дины, тромбоксаны, лейкотриены. При АтД нарушение кож-
ного барьера, патологические иммунные реакции и ассоции-
рованное снижение продукции эндогенных антимикробных
пептидов (главным образом β-дефензина человека, кателици-
дина), нарушения иммунитета вследствие применения топи-
ческих и системных ГКС, иммунодепрессантов предраспола-
гают к развитию вторичных инфекций, которые у младенцев
могут быть не только кожными, но и системными.
Ключевой гистологический признак острых экзематоз-
ных высыпаний называется спонгиозом. Он характеризуется
накоплением жидкости в кератиноцитах с расширением меж-
клеточных пространств, внутриклеточным отеком и растяже-
нием межклеточных контактов, что придает эпидермису губ-
чатый вид. Развивается микровезикуляция, слияние микрове-
зикул приводит к формированию везикул, видимых на глаз.
При разрыве везикул выделяется серозная жидкость. При
остром поражении, кроме эпидермального спонгиоза, обнару-
живают периваскулярную клеточную инфильтрацию, при
хроническом поражении – выраженное утолщение эпидер-
миса и удлиненные склерозированные папиллярные линии.
93
|