Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии имени академика М. Я. Студеникина лечебного факультета фгаоу во рниму имени Н. И



Pdf көрінісі
бет52/350
Дата27.04.2024
өлшемі4,7 Mb.
#201488
1   ...   48   49   50   51   52   53   54   55   ...   350
Байланысты:
Том 3 Аллергология, онкогематология, дерматология и неврология

(S. aureus) 
89


и кишечных бактерий и меньшим присутствием лакто-
и бифидобактерий. Лица с АтД имеют другой микробиом по 
сравнению со здоровыми людьми. Частота носительства
S. aureus
в коже пациентов с AтД достигает 30–100 %, что 
выше по сравнению со здоровыми людьми (20–30 %). 
S. aureus
продуцирует множество вирулентных факторов, ко-
торые определяют его патогенность, включая секретируемые 
цитотоксины, ферменты и адгезины. Специфическую роль в 
воспалительном ответе играют суперантигены, например ста-
филококковые энтеротоксины и токсин синдрома токсиче-
ского шока, представляющие собой белки с высокими мито-
генными свойствами, что приводит к массивной продукции 
цитокинов. В связи с этим 
S. aureus 
может действовать и как 
обычный антиген, и как суперантиген для активации
Т-клеток. В отличие от обычных антигенов суперантигены не 
требуют обработки и процессинга и могут связываться непо-
средственно с поверхностными молекулами антигенов глав-
ного комплекса гистосовместимости класса II и с T-клеточ-
ным рецептором, вызывая поликлональную стимуляцию
Т-клеток. Маркером такой поликлональной стимуляции будет 
обнаружение специфических IgE к множеству антигенов, в 
том числе к тем антигенам, с которыми ребенок никогда не 
сталкивался. Кроме того, стафилококковые токсины ингиби-
руют апоптоз эозинофилов.
В основе патогенеза АтД лежат дефекты барьерной функ-
ции эпидермиса в сочетании с атопией, АтД в раннем детстве 
способствует развитию пищевой и респираторной аллергии 
посредством системной сенсибилизации, возникающей в ре-
зультате нарушения барьерной функции кожи. Наиболее изу-
ченной причиной нарушения кожного барьера эпидермиса 
при АтД, как инициатора атопического марша, является недо-
статок филаггрина (ФЛГ).
Генетически или приобретенная 
потеря ФЛГ с нарушением структуры эпидермиса приводит к 
значительным изменениям гидратации кожи и повышению рН 
кожи. Филаггрин (от англ. FILament AGgreGating pRoteIN –
90


аггрегирующий филаменты протеин) представляет собой 
структурный кальций, связывающий эпидермальный белок 
рогового слоя кожи, который специфически взаимодействует 
с промежуточными кератиновыми филаментами и отвечает за 
нормальную функцию рогового слоя. В настоящее время 
идентифицировано приблизительно 60 мутаций гена ФЛГ, 
связанных с потерей функции ФЛГ. Нарушение функций ФЛГ 
из-за мутации его гена и из-за действия провоспалительных 
медиаторов, которые могут влиять на экспрессию гена ФЛГ 
(приобретенный дефицит), приводит к дисфункции процес-
сов, необходимых для соответствующей защитной роли
рогового слоя.
Примерно 50 % пациентов с умеренной или
тяжелой формой АтД имеют по крайней мере одну мутацию 
гена ФЛГ. Мутации гена ФЛГ также приводят к вульгарному 
ихтиозу – ассоциированному с АтД заболеванию.
Барьерная функция кожи в значительной степени зависит 
от рогового слоя. Внутренняя часть корнеоцитов состоит в ос-
новном из кератиновых филаментов, агрегированных ФЛГ, 
который является одним из компонентов, обеспечивающих 
каркас для внеклеточного липидного матрикса. Продукты раз-
ложения ФЛГ сохраняют способность удерживать влагу и 
поддерживать кислый рН рогового слоя. Из-за потери воды 
происходит потеря эластичности кожи. Развивающаяся су-
хость кожи усиливается вследствие характерного для заболе-
вания уменьшения синтеза эпидермальных барьерных липи-
дов, особенно церамидов, к тому же ускоренно распадаю-
щихся. Недостаточная влажность кожи также может стимули-
ровать выработку провоспалительных медиаторов. Показа-
тель рH кожи, обычно равный 4,5–5,5, увеличивается. Повы-
шение рН приводит к увеличению активности сериновых про-
теаз, которые могут активировать некоторые цитокины и вы-
зывать воспалительные реакции. Экзогенные причины повы-
шения рН включают микробные метаболиты кожной микро-
биоты, активность потовых желез и производные кожного 
сала. Изменение рН с нейтрального на щелочное значение 
91


способствует росту различных патогенов на поверхности 
кожи, в основном 
S. aureus 
и
 C. albicans.
Все эти изменения 
приводят к снижению плотности рогового слоя, способствуя 
проникновению аллергенов и других патогенов в кожу.
Кроме мутации гена, кодирующего ФЛГ, к повышению 
проницаемости эпидермиса приводят расчесы и раздражение 
кожи, вызванное факторами окружающей среды, микробами, 
вирусами, белковыми аллергенами и пр. Реакции, которые 
следуют за повреждением кожного барьера и предшествуют 
воспалению, обусловленному активацией Th2 и синтезом IgE, 
включают активацию секреции различных цитокинов (ИЛ-4, 
ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33 и др.) и клеток (базофилы, эози-
нофилы, дендритные и тучные клетки). Большое значение 
среди цитокинов при АтД имеет тимусный стромальный лим-
фопоэтин, продуцируемый кератиноцитами. Он активирует 
клетки Лангерганса, которые способствуют дифференцировке 
наивных Тh в Th2 в лимфатических узлах, уменьшает экспрес-
сию ФЛГ в коже человека и вызывает зуд. 
Хотя иммунный ответ при АтД поляризован в сторону 
Th2, в патогенезе заболевания участвуют и другие субпопуля-
ции T-клеток, включая Т-лимфоциты, продуцирующие ИЛ-22 
(Th22), ИЛ-17 (Th17) и интерферон-γ (Th1). На основании до-
минирующего механизма, приводящего к воспалению, АтД 
подразделяют на эндогенный и экзогенный. При экзогенной 
форме (80 % случаев AтД) находят высокие уровни IgE в сы-
воротке, связанные с девиацией иммунного ответа в сторону 
Th2, тогда как эндогенная форма (оставшиеся 20 % случаев 
АтД) характеризуется низкими титрами IgE и невыраженным 
Th2-ответом, но заметной активацией Th17 и Th22. В настоя-
щее время признана бифазная модель патогенеза АтД, со-
гласно которой Th2-опосредуемые реакции преобладают на 
ранних этапах болезни, при острых высыпаниях, тогда как в 
хронических очагах воспаления, сопровождающихся папулез-
ными элементами, лихенизацией, на первый план выступают 
Th1-опосредуемые реакции, активируемые ИЛ-12. 
92


Взаимная связь между дисфункцией кожного барьера и 
иммунным ответом является ключевой в патогенезе АтД.
Поэтому АтД рассматривают как болезнь кожного барьера и 
одновременно иммунное заболевания. В данном контексте 
кожный барьер выступает в качестве посредника сенсибили-
зации, которая становится вторичной при АтД, являясь при-
чиной его обострения и хронического течения. Сухая кожа 
стимулирует зуд, увеличивая плотность эпидермальных нерв-
ных волокон. Расчесывание из-за зуда может усугубить повре-
ждение кожи, способствовать генерации Th2-цитокинов. Зуд 
при АтД – результат действия таких воспалительных медиа-
торов, как протеазы, гистамин, интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-8, 
ИЛ-31), нейротропины, опиоды, ацетилхолин, простаглан-
дины, тромбоксаны, лейкотриены. При АтД нарушение кож-
ного барьера, патологические иммунные реакции и ассоции-
рованное снижение продукции эндогенных антимикробных 
пептидов (главным образом β-дефензина человека, кателици-
дина), нарушения иммунитета вследствие применения топи-
ческих и системных ГКС, иммунодепрессантов предраспола-
гают к развитию вторичных инфекций, которые у младенцев 
могут быть не только кожными, но и системными. 
Ключевой гистологический признак острых экзематоз-
ных высыпаний называется спонгиозом. Он характеризуется 
накоплением жидкости в кератиноцитах с расширением меж-
клеточных пространств, внутриклеточным отеком и растяже-
нием межклеточных контактов, что придает эпидермису губ-
чатый вид. Развивается микровезикуляция, слияние микрове-
зикул приводит к формированию везикул, видимых на глаз. 
При разрыве везикул выделяется серозная жидкость. При 
остром поражении, кроме эпидермального спонгиоза, обнару-
живают периваскулярную клеточную инфильтрацию, при 
хроническом поражении – выраженное утолщение эпидер-
миса и удлиненные склерозированные папиллярные линии. 
93




Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   48   49   50   51   52   53   54   55   ...   350




©engime.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет