Реферат значение трансформирующего фактора роста β при заболеваниях желудочно-кишечного тракта
жүктеу/скачать 45,1 Kb.
|
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
| Значение TGF-β в канцерогенезе ЖКТ
В нормальных клетках сигналы TGF-β останавливают клеточный цикл на фазе G1 и, таким образом, подавляют пролиферацию, стимулируют дифференцировку клеток и способствуют апоптозу. Во время трансформации клетки в раковую клетку различные компоненты сигнальной цепи TGF-β мутируют, делая клетку резистентной к эффектам TGF-β [1, 20]. Приобретение устойчивости к сигналам TGF-β является критическим шагом для канцерогенеза во многих органах. Патологическая экспрессия TGF-β рецепторов и неактивные мутации семейства Smad генов часто обнаруживают при раке желудка у человека. Дефектная TGF-β-сигнализация вследствие мутационной инактивации рецепторов 2 типа TGF-β часто встречается при раке толстой кишки у человека [20]. TGF-β-резистентные раковые клетки, пролиферация которых нерегулируема, затем увеличивают собственную продукцию TGF-β. Возросшая продукция TGF-β усиливает инвазивные свойства раковых клеток посредством увеличения их протеолитической активности и стимуляции их связывания с молекулами клеточной адгезии. Избыточная продукция TGF-β воздействует также на окружающие клетки стромы, вызывает иммуносупрессию и стимулирует ангиогенез, что в свою очередь повышает инвазивность опухоли [1,20]. Повышенная экспрессия TGF-β1 ассоциирована с прогрессирующей аденокарциномой пищевода и оказывает негативное влияние на выживание [26]. Избыточная экспрессия всех трех изоформ TGF-β обнаружена в клетках рака желудка человека in vivo [18]. TGF-β сигнализация предупреждает выделение IL-6 из Th1-клеток в поздние стадии рака толстой кишки, таким образом регулируя опухолевый рост. Вопреки его выраженной противовоспалительной активности и подавлению роста ранних опухолевых клеток, TGF-β может также усиливать прогрессирование опухоли. Карциномы часто секретируют избыточно TGF-β и реагируют на это усилением эпителиально-мезенхимальной транзиции (epithelial to mesenchymal transition, EMT), тканевой инвазией и метастазированием. TGF-β1 и EGF играют комплексную роль в модулировании протеолитических и транзиционных явлений, таких как EMT, что может способствовать прогрессии человеческих предраковых эпителиальных клеток к более инвазивному фенотипу [27]. В итоге, сложная роль TGF-β в канцерогенезе может быть зависимой от стадии и типа раковых клеток. Таким образом, TGF-β является мощным противораковым фактором, который препятствует неконтролируемой пролиферации эпителиальных и эндотелиальных клеток. Канцерогенез, как правило, вызывает абберации TGF-β сигналов, что порождает устойчивость к цитостатической активности TGF-β, таким образом, усиливая развитие и прогрессирование злокачественных опухолей у человека. Двойственная природа TGF-β во время канцерогенеза известна как «TGF-β Paradox», который остается наиболее критическим и загадочным вопросом, касающимся патофизиологической роли этого многофункционального цитокина [26]. жүктеу/скачать 45,1 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|