Реферат значение трансформирующего фактора роста β при заболеваниях желудочно-кишечного тракта
жүктеу/скачать 45,1 Kb.
|
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
| Общая характеристика TGF-β и его рецепторов
TGF-β – это полипептид с молекулярной массой 25 кД [2,4,5]. TGF-β является членом суперсемейства димерных полипептидных факторов роста. Главным критерием, позволяющим объединить все эти полипептиды в общее семейство, послужило сохранение в их структуре семи чрезвычайно консервативных аминокислотных остатков цистеина [5,6]. У человека известны 3 изоформы TGF-β: TGF-β1, TGF-β2, и TGF-β3. Каждая изоформа кодируется определенным геном и представлена как тканево- специфическая и эволюционно-регуляторная разновидность. Экспрессия TGF- β1 информационной РНК (TGF-β1 mRNA) обнаружена в клетках эндотелия, гематопоэтической и соединительной ткани; TGF-β2 mRNA – в эпителиальных и нервных клетках; и TGF-β3 mRNA – преимущественно в эндотелиальных клетках. Во время роста, TGF-β1 и TGF-β3 рано представлены в структурах, подвергающихся морфогенезу, а TGF-β2 проявляется позже в зрелом и дифференцирующемся эпителии [1]. TGF-β секретируется в латентной форме и активируется только при физиологической необходимости [5, 7, 8]. Изоформы TGF-β секретируются как латентные молекулы-предшественники, содержащие скрытый ассоциированный пептид (latency-associated peptide, LAP), который в дальнейшем образует комплекс с латентным TGFβ-связывающим протеином (latent transforming growth factor - binding protein 1, LTBP-1). Этот комплекс требует активации через удаление LAP и LTBP-1, что позволяет TGFβ протеину связаться с рецепторами [9]. Активность TGF-β регулируется путем преобразования малого скрытого TGF-β-комплекса в активную клеточную молекулу – TGF-β. Этот процесс опосредуется через фибриллин-1 и белок, связывающий скрытый TGF-β. Малый скрытый TGF-β-комплекс (small latent complex, SLC) состоит из TGF-β- пропептида (LAP) и TGF-β. LTBP-1 связывает малый скрытый TGF-β-комплекс (SLC), образуя большой скрытый (неактивный) комплекс (large latent complex, LLC). Большие скрытые комплексы (LLC) секретируются во внеклеточную среду, где связывают фибриллин в микрофибриллы [10]. В качестве альтернативы малые скрытые TGF-β комплексы (SLC) могут непосредственно (без участия LTBPs) связывать фибриллин, включаясь в структуры внеклеточной матрицы. Последнее обстоятельство делает скрытые малые комплексы (SLC), прикрепленные к микрофибриллам, менее устойчивыми к воздействию многих активаторов (протеазы, интегрины, плазмин, ка- тепсин, тромбин, изменения pH и прочие) [6], и объясняет избыточное высвобождение TGF-β [9,11]. В основном активация TGF-β связана с повреждением экстрацеллюлярного матрикса. После активации некоторые протеины (внеклеточные, трансмембранно или связанные с мембраной) могут связываться и модифицировать активность TGF-β, например, фибронектин может усиливать активность TGF-β, в то же время декорин и бигликан может ингибировать активность TGF-β [2]. Главную роль в связывании TGF-β клетками-мишенями и передаче его внутриклеточных регуляторных сигналов играют три типа мембранных рецепторов: обязательные (I и II) и вспомогательный (III). Молекулы рецепторов TGF-β типов I и II проявляют активность серин/треонин-специфической протеинкиназы, в то время как рецептор III типа не обладает энзиматической активностью. Считается, что благодаря своей димерной структуре TGF-β одновременно взаимодействует с обоими (I и II) типами специфических рецепторов, тогда как рецептор III типа стерически способствует этому процессу. Главная функция рецептора II типа заключается в активации рецептора I типа, который и осуществляет передачу внутриклеточных регуляторных сигналов, катализируя фосфорилирование специальных Smad-белков – посредников действия TGF-β в клетках-мишенях. Затем сформированный в результате Smad-комплекс поступает в ядро, где взаимодействует специфическим для клетки способом с различными транскрипционными факторами, регулирующими транскрипцию многих генов [5,12]. TGF-β1 является причиной активации генов, вовлеченных в организацию цитоскелета, формирование и ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса, метаболизм протеинов, сигнальную систему клетки, пролиферацию и генную транскрипцию [3, 13]. Хотя TGF-β1 был первично установлен как индуктор роста фибробластов, он в настоящее время признан многофункцинальным фактором клеточного роста. TGF-β1 ингибирует рост клеток путем остановки клеточного цикла на G1 фазе. TGF-β1 также индуцирует апоптоз в различных типах клеток [8]. TGF-β функционирует в качестве мощного супрессора клеточной пролиферации и в определенных типах клеток индуцирует либо подавляет апоптоз. Взаимодействие и баланс между различными стимулами обеспечивает основу про- или антиапоптотического результата действия TGF-β. Вовлечение TGF-β1 в механизм оксидативного стресса, необходимый для удаления продуктов апоптоза, представляет собой дальнейшее подтверждение его интеграции в метаболические цепи апоптоза [14]. TGF-β1 является основным пептидным фактором роста, регулирующим продукцию и деградацию соединительной ткани через экспрессию матричных РНК, контролирующих синтез коллагена и металлопротеиназ. TGF-β1 играет важную роль в заживлении ран, репарации и рубцевании как ключевой регулятор продукции и ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса посредством воздействия на мезенхимальные клетки. TGF-β1 вызывает миграцию нейтрофилов, макрофагов и фибробластов к повреждению и продукцию ими коллагена и фибронектина. Аномальная экспрессия TGF-β1 ассоциируется с болезнями, при которых имеют место процессы фиброза и рубцевания [1,2]. TGF-β стимулирует ангиогенез, его уровень в плазме крови положительно коррелирует с васкуляризацией опухоли [1,2,7]. При действии TGF-β на иммунную систему преобладают ингибирующие эффекты. Фактор подавляет гемопоэз, синтез воспалительных цитокинов, ответ лимфоцитов на IL (интерлейкин)-2,-4 и -7, формирование цитотоксических NK- и Т-клеток. TGF-β участвует в механизмах иммунной супреcсии, инициируемой Foxp3+ регуляторными Т-лимфоцитами. Foxp3+ (forkhead box P3 – ген, вовлеченный в систему иммунного ответа) является представителем семейства факторов транскрипции, влияющих на развитие Т-регуляторных лимфоцитов (Tregs). TGF-β совместно с IL-2 выступает индуктором Foxp3+ Treg- лимфоцитов из наивных клеток-предшественников [15,16]. TGF-β1 является «противовоспалительным» фактором роста который препятствует IL-1 и TNF-α модулированным процессам, таким как хоминг (homing, стремление клеток к родному микроокружению), клеточная адгезия, хемотаксис. TGF-β1 играет опорную роль в модулировании воспалительных реакций путем ингибирования пролиферации B- и T-лимфоцитов и подавления активности макрофагов и естественных киллеров. TGF-β1 действует как хемо- аттрактант и активатор функции моноцитов и регулирует продукцию цитокинов различными типами клеток [17]. Выключение гена TGF-β приводит к развитию фатальной генерализованной воспалительной патологии, в основе которой лежит аутоиммунный процесс. Таким образом, он является элементом обратной регуляции иммунного ответа и, прежде всего, воспалительной реакции. В то же время, TGF-β важен и для развития гуморального ответа: он переключает биосинтез иммуноглобулинов на IgA-изотип [3]. жүктеу/скачать 45,1 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|