Орталық иммунологиялык төзімділік табиғи төзімділіктін басты

298
III Бөлім. Адаптивті иммунитет
Теріс сұрыпталу үдерісі орталық Т-жасушалык төзімділіктің басты 
механизмі. Тимоциттердін дамуы бірнеше кезеннен тұрады. Тимустың 
кыртысты кабатында жетілмеген жасушалар алдымен 
оң сурьттаіуға
ұшырайды, нәтижесінде Т-жасушалык антигентанушы ренепторла- 
ры организмнін МНС нәруыздарына комплементарлы тимоциттер 
сакталады. Келесі кезеңде 
теріс сурыптаіу
болады. Бұл үдеріс кезінде 
ДЖ және тимустың эпителий жасушаларынын бетіндегі «меншікті 
пептид-МНС нәруызы» кешеніне аффинділігі жоғары Т-лимфоциттер 
клоны апоптозға ұшырайды немесе транскрипция реттегіші — ҒохРЗ 
нәруызын экспрессиялайтын 
реттегіш Т-лимфоциттерге
дифферен- 
цияланады. Бұл жасушалар шеткері мүшелерде сол арнайылыктағы 
аутореактивті Т-лимфоциттерге супрессорлык әсер ете отырып, 
шеткері төзімділік
механизмдерінде маңызды кызмет атқарады.
Корыта келсек, негізінен шеткері мүшелерге ТЖР организмнің 
меншікті антигендеріне комплментарлы емес немесе аффинділігі 
төмен Т-лимфоциттер клоны шығады, нәтижесінде аутоиммунды 
үдерістердін дамуы тежеледі және 
орталық Т-жасушалық төзімділік
қалыптасады.
Ұзак уакыт бойы орталык Т-жасушалык төзімділік тимуста 
экспрессияланған меншікті нәруыздармен ғана шектелген, сондықтан 
ол маманданған шеткері тіндерде ғана экспрессияланатын көптеген 
нәруыздарға калыптаспайды деп есептелген. Жакында, орталык 
Т-жасушалық төзімділік, теріс сұрыпталу нәтижесінде тимустағы 
ДЖ мен медуллярлы эпителилік жасушаларда экспрессияланған 
организмнің меншікті нәруыздарымен катар, көптеген мүшеерекшелі 
нәруыздарға да катысты қалыптасатыны белгілі болды. Эндокринді 
тіндердін көптеген антигендерінін экспрессиясы үшін транскрипция 
реттегіші — Аіге ядролык нәруызы (аутоиммунды реттегіш) кажет. 
Осы нәруыздын акауы «аутоиммунды полиэндокринопатия — кан- 
дидоздар — эктодермалы дистрофия» (АРЕСЕО) деген атпен белгілі. 
Аталған ауру жалғыз аутосомды мутантты локуспен байланысты және 
рецессивті түрде берілетіні аныкталды. АРЕСЕО дамуына себепші 
ген Аіге нәруызын кадағалайды. Б р нәруыз тимуста, ұйкы безінде 
және бүйрекүсті безінде экспрессияланады. Ол шеткері тіндердін 
аутоантигендерін ДЖ және тимустағы медуллярлы эпителийлік жасу- 
шалармен таныстырылуын реттейді. Жакында Аіге бойынша акауы бар 
тышкандарда көпмүшелі аутоиммунды аурулар дамитыны көрсетілді. 
Аіге нәруызынын реттегіш механизмі толығымен анык емес, бүгінде 
осы механизм каркынды зерттелуде.

16-Тарау. Иммунологиялық төзімділік
299
Аутореактивті Т-лимфоңиттердің клонды делеңиясы басқа меха-
низмнің көмегімен де жузеге асады.
Ол 
рецепторлық реттеу
механизмі. 
Онын негізінде, организмнін меншікті пептидтеріне аффинділігі 
жоғары ТЖР вариабелді домендерінін кызметін кадағалайтын ген- 
дер фрагменттерінің реарранжировкасы жатыр. Бұл үдеріс, тимустын 
мезенхимасында, жетілмеген Т-лимфоциттер АТЖ бетіндегі осы 
пептидтерді анықтағанда жүреді. Егер генетикалык реарранжировка 
нәтижесінде ТЖР меншікті пептидке қатысты арнайылығын жойса, 
мұндай Т-лимфоцит клоны сакталады. Егер рецепторлык реттелу- 
ден кейін ТЖР аффинділігі өзгермесе, жасуша апоптозға ұшырайды. 
Рецепторлык реттелу тимуста жиі өтпейді, сондықтан 
теріс сурыпталу
орталық Т-жасушалық төзімділіктің басты механизмі.
Орталық В-жасушалық төзімділік
те аутореактивті жетілмеген 
В-лимфоциттер клондарынын сүйек кемігінде клонды делециясы 
нәтижесінде калыптасады. Бұл жағдайда рецепторлык реттелу басты 
механизм болады.
Аутореактивті В-лимфоциттердің рецепторлык реттелуі кезінде 
организмнің меншікті антигендеріне аффинділігі жоғары анти- 
гентанушы 
рецепторларын 
(ВЖР) 
экспрессиялаған 
жетілмеген 
В-лимфоциттер осы антигендермен әрекеттескенде, ВЖР-дан белгі 
алады және дифференцировкасын тоқтатады. Біркатар стимулдардың 
әсерінен, жасушада иммуноглобулиндердін вариабелді домендерінің 
синтезін 
қадағалайтын 
гендердің 
реарранжировкасы 
бастала- 
ды (бірінші кезекте, жеңіл тізбектердін вариабелді домендерінің). 
Бр жағдай иммуноглобулиндердін антигентанушы орталығынын 
арнайылығының өзгеруіне әкеледі, нәтижесінде ВЖР аффинділігі 
төмендейді, аутоиммунды үдерістің даму мүмкіншілігі де тежеледі. 
Бірак, бұл үдеріс 1—2 тәулік ішінде болмаса, В-лимфоцит апоптозға 
ұшырайды. Сонымен, рецепторлык реттелу механизмі бойынша 
жасушалык емес молекулярлык сүрыпталу болып келеді. Осы үдеріс 
кезінде В-лимфоциттің ВЖР арнайылығы өзгеретін болғандыктан, 
оны
реңепторлық реттелу
деп атаған (гесеріог есійіоп).
Рецепторлык реттелу көптеген аутореактивті В-лимфоциттердің 
апоптоз нәтижесінде жойылуын камтамасыз етеді. Бұл механизмнін 
негізгі ерекшелігі оның тиімділігінде, яғни организм үшін жаңа 
В-лимфоциттерді түзгенге карағанда аутореактивті В-лимфоциттерді 
«кайта 
бағдарлау» 
женілдеу 
болса 
керек. 
Тышкандардын 
жетілген В-лимфоциттерінің (кем дегенде 25%) жеңіл тізбектері 
Реарранжировкаға ұшыраған гендерден тұратыны аныкталған. Яғни,

300
III Бөлім. Адаптивті иммунитет
бұл жасушалар жетілу үдерісі барысында ренепторлык реттелуге 
ұшырағанын көрсетеді.
Ренепторлык реттелу үдерісі кезіндегі В-лимфопиттердін өмір 
сүру кабілетін камтамасыз ететін арнайы белгілер толык зерттелме- 
ген. Жетілмеген аутореактивті В-лимфоциггертер сәйкес антигенмен 
сүйек кемігінде кездеспесе, кан аркылы шеткері мүшелерге, негізінен 
каннын сүзілуі жүретін көк бауырға келеді, мұнда ареактивтілік 
жағдайына өтеді және жылдам апоптозға ұшырайды. Сонымен, шеткері 
мүшелерде жетілмеген В-лимфоциттердің теріс сұрыпталуы жүзеге аса- 
ды, нәтижесінде аутореактивті В-лимфоциттер клоны жойылады.
Қорыта келе, орталык 
В-жасушалық төзімділік, негізінен, суйек
кемігінде қалыптасады, мундаі ы басты механизм
— 
рецепторлық рет-
телу. Сирек жағдайда, оның қалыптасуы көк бауырда жалғасады, бірақ
бул кезде В-жасушалық төзімділік теріс сурыпталу механизмі көмегімен
қалыптасады.
Орталық В-жасушалык төзімділік калыптасу үшін 
меншікті антигендер сүйек кемігінде немесе көк бауырда аутореактивті 
В-лимфоциттермен әрекеттесу керек. Сондыктан тіндер бойынша 
рестрикцияланған меншікті антигендер тиімді орталык В-жасушалык 
төзімділікті шакырмайды. Мұндай антигендерге карсы антидене синтезін 
тоқтату үшін шеткері В-жасушалық төзімділік механизмдері маңызды.
ШЕТКЕРІ ТӨЗІМДІЛІК МЕХАНИЗМДЕРІ
Көптеген тәжірибелерде орталык төзімділіктің идеалды емес екендігі 
көрсетілген және барлык аутореактивті лимфоциттердін элиминация- 
сын камтамасыз етпейді. Себебі, біріншіден, барлык меншікті анти- 
гендер адаптивті иммунды жүйесінің орталык мүшелерінде экспрес- 
сияланбайды, екіншіден, меншікті антигендерге шектік денгей бар, 
оның жоғарылауы клонды делеция үдерістері косылады. Бүл жағдай 
аутореактивті антигендерге аффинділігі төмен кейбір клондардын 
апоптоздан корғануына және сакталып калуына мүмкіндік береді. 
Шеткері төзімділік
деп аталатын үдеріс, шеткері мүшелердегі осындай 
жасушалар белсенділігі төмендетеді, нәтижесінде олар меншікті анти- 
гендерге жауап беру кабілетінен айырылады.
Сау адамдарда жетілген аутореактивті лимфоциттер рециркуля- 
цияда аныкталады, ол орталык төзімділік механизмдері 

жүктеу/скачать 19,87 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: