Антифосфолипидный синдром (АФС)

Работами ведущих ученых в области установления причин разнообразной акушерской патологии [56] доказана значимость гиперкоагуляционных изменений, развивающихся в маточно-плацентарном кровотоке. Среди множества причин возникновения осложнений во время беременности важное место занимает антифосфолипидный синдром [26].

Антифосфолипидный синдром является причиной невынашивания беременности, развития гестоза разной степени тяжести, которые могут осложниться церебральным инсультом с тромбозом мозговых и ретинальных сосудов, возможны тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоз сосудов плаценты, тромбоэмболия легочной артерии с легочной гипертензией.

Многие исследователи полагают, что в основе акушерских потерь лежит гипоксия плода на фоне множественных инфарктов в плаценте и нарушение имплантации эмбриона. Антифосфолипидные антитела представляют собой семейство аутоантител, распознающих антигенные детерминанты анионных и нейтральных фосфолипидов и комплексные соединения, образующиеся в процессе взаимодействия фосфолипидов и фосфолипид-связывающих белков [49,87,145,160,170,175].

Существенно, что реализация многочисленных реакций, завершающихся образованием кровяных сгустков, протекает у беременных в плаценте, что приводит к внутриутробной гибели плода и прерыванию беременности.

Основным патогенетическим путем развития антифосфолипидного синдрома является подавление активности антикоагулянтных компонентов системы гемостаза, таких как |)2-глш<опротеина-1, аннексина V, протеинов С и 8, антитромбина-Ш. Блокировка р2-гликопротеина-1 и антитромбина- Ш происходит в результате непосредственного связывания с

соответствующими антителами. Учитывая превалирующую роль этих компонентов в реакциях тромбообразования, можно с уверенностью предположить, что данный механизм является одним из основных в формировании гиперкоагуляционных нарушений в плаценте.

Воздействие же на аннексин V выражается в блокировке его экспрессии на эндотелиальной выстилке сосудов и поверхности трофобласта в присутствии антител к фосфолипидам. По некоторым данным, моноклональные антитела к кардиолипину в присутствии последнего и бета2-гликопротеина-1, способны связываться с протеином S, что подтверждается снижением его концентрации [171]. Неоднозначным признано состояние протеина С, поскольку было установлено не только нарушение его активации, но также и резистентность к действию его активированной формы [158].

Считается, что локальное подавление фибринолиза происходит в результате увеличения ингибитора плазминогена PAI-1 и угнетения процесса лизиса фибрина путем снижения активности ф. ХПа. Под действием антител к фосфолипидам на эндотелиальной поверхности усиливается прокоагулянтная активность благодаря экспрессии тканевого фактора, молекул адгезии и повышение синтеза фактора Виллебранда [44, 45, 72, 174].

Для АФС характерны усиление синтеза тромбоксана клетками, участвующими в регуляции гемостаза, повышение агрегационной активности тромбоцитов; при этом следует помнить, что ингибиторная функция бета2- гликопротеина1 снижена, а это способствует усилению реакции на АДФ тромбоцитов и их протромбиназную активность [163, 162, 196,197].

Помимо этого, существуют сведения о повышении плацентарного синтеза тромбоксана без компенсаторного увеличения синтеза простациклина и угнетения синтеза плацентарного бета- хориогонадотропина антителами к кардиолипину [172]. Таким образом, состояние антифосфолипидного синдрома, сфокусированное на плаценте приводят ее к существенным локальным изменениям, последствия которых приводят к развитию хронической гипоксии плода, задержке его роста, внутриутробной гибели плода и прерыванию беременности. Ясно, что коррекции должны подвергаться не только гиперкоагуляционные нарушения, но и продукция антифосфолипидных антител, хотя это представляет весьма сложную задачу.

Антифосфолипидные антитела (аФЛ) являются антителами, которые могут быть обнаружены в сыворотке или плазме крови посредством фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов или твердофазными иммунными тестами [132]. Для тестов на свертывание крови in vitro необходимы отрицательно-заряженные фосфолипиды для организации факторов свертывания в активные формы [210]. Уменьшение фосфолипидной поверхности чувствительно для факторов свертывания, когда благодаря связыванию аФЛ происходит удлинение времени свертывания. Этот феномен получил название "волчаночный антикоагулянт” (ВА) [119,195].

Наличие аФЛ также связывают с различными аутоиммунными заболеваниями. Наибольшее присутствие таких антител установлено при системной красной волчанке (СКВ) [111, 149]. Интерес к аФЛ сильно возрос при обнаружении связи аФЛ с плацентарной недостаточностью (вызванной инфарктами плаценты), смертью плода и тромбоцитопенией [159, 132, 140, 150, 147, 170].

В 1990 году было установлено, что действительным антигеном к антителам в ELISA-системе был не кардиолихшн, а его комбинация с плазменным белком ¡32 -гликопротеином-1 [122]. Известно уже четыре различных кофакторов для связывания аФЛ с фосфолипидами. Несомненно, что в скором времени будут установлены и новые кофакторы [203].

В ряде лабораторий показано, что выделенный аФЛ связывается с эндотелиальными клетками [98, 134]. Поэтому большое количество потенциальных патологических механизмов развития тромбоза основывается на нарушении функционирования эндотелиальных клеток [110, 93].

Большую роль в свертывании крови играет и тканевой фактор. Синтез и выброс в кровоток тканевого фактора эндотелием стимулируют некоторые вещества, например Интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор тканевого некроза (ФТН) и эндотоксины (Эн). Тканевый фактор представляет собой физиологический "пускатель" коагуляционного каскада in vivo [161,200].

В начале 80-х годов был также описан важный механизм антитромботического влияния, зависящий от фосфолипидов [115, 100]. Тромбин, связанный с тромбомодулином не мог активировать агрегацию тромбоцитов или превращать фибриноген в фибрин, но он активировал протеин С. Активированный протеин С вместе со своим кофактором протеином S инактивировал факторы Villa и Va, благодаря чему блокировалось образование новых порций тромбина. Таким образом, в этой отрицательной обратной связи, регулирующейся тромбомодулином на эндотелиальной поверхности, тромбин сам уменьшает свою генерацию. Важность этого механизма доказывается связью дефицита протеина С или протеина S с возникновением тромбозов [85,103, 129, 151, 153].

Важную роль, по современным представлениям, в развитии АФС играет β2-гликопротеин-1, который является плазменным белком, синтезируемым в печени. В пробирочных методах было найдено, что β2 - гликопротеид- 1 угнетает внутренний путь свертывания крови [56, 73]. Более того, β2 -гликопротеид-1 связывается тромбоцитами и угнетает их агрегацию, индуцированную АДФ [196, 163]. Это наводит на мысль, что одной из функций β2 -гликопротеида-1 является связывание и нейтрализация отрицательно заряженного фосфолипида, благодаря чему и происходят нежелательные воздействия на свертываемость крови [197]. Вместе с тем, повышенный уровень β2-гликопротеида 1 в плазме не связывается с тромбоэмболическими осложнениями [98, 99, 121, 168, 107].

Фибринолиз играет большую роль в изменении просвета сосудистого русла. Разрушение фибрина осуществляется плазмином, который образуется из его предшественника плазминогена под влиянием тканевых активаторов (ЧРА) или урокиназы (иРА) [101]. Оба активатора синтезируются эндотелиальными клетками наравне с их ингибитором РА1- 1 (активатор ингибитора плазминогена-1). Установлено, что фибринолиз ослаблен у больных СКВ [99, 125, 77]. Повышенный уровень РАI-1 в базальном слое наиболее стабильно отмечался во всех публикациях. Но ни в одной из работ не было отмечено корреляции между изменениями фибринолитической активности и присутствия аФЛ. Таким образом, пока нет прямых указаний в публикациях на то, что существует прямое влияние аФЛ на фибринолитические ферменты или опосредованное влияние на синтез и связывание фибринолитических компонентов с культивируемыми эндотелиальными клетками.

Патологический механизм аФЛ не обязательно опосредуется через взаимодействие аФЛ и компоненты сосудистой стенки. Другие клетки, такие как тромбоциты и моноциты играют центральную роль в развитии тромбоза и, следовательно, тромботическая тенденция у пациентов с аФЛ может быть результатом взаимодействия аФЛ с тромбоцитами и моноцитами. Например, аФЛ может активировать моноциты к продукции иммунорегулирующих цитокинов, таких как интерлейкин-1 и опухолевый фактор некроза (ОФН), которые стимулируют эндотелиоциты. Одним из частых доказательств того, что аФЛ вмешивается в тромбоцитарную физиологию является часто наблюдаемая умеренная тромбоцитопения у пациентов с аФЛ [114,132, 130, 131].

Повышенное образование тромбоксана из эндогенной арахидоновой кислоты тромбоцитов в присутствии аФЛ было обнаружено у 22% тестированных сывороток на аФЛ [133]. Тромбоксан А2 является очень важным индуктором тромбоцитарной агрегации и повышение соотношения ТХА2 /простациклин может повышать тромбоцитарную чувствительность к агрегации. In vivo такое повышенное соотношение было установлено у СКВ-позитивных пациентов путем измерения стабильных продуктов деградации простациклина и тромбоксана в моче [148]. Изучение влияния аФЛ на тромбоцитарную функцию еще продолжается.

Первые публикации о возможном участии моноцитов в патогенезе аФЛ показали, что у 10% больных СКВ антитело-зависимая эндотелиальная цитотоксичность опосредуется моноцитами [173].

Schved et al. [194] показали, что иммуноглобулины G, выделенные от пациентов с СКВ увеличивали синтез ОФН моноцитами. Такое же воздействие IgG оказывали и на синтез тканевого фактора эндотелиальными клетками, демонстрируя одинаковое влияние аФЛ на метаболизм разных, типов клеток. Синергическое влияние тканевого фактора обоих типов клеток на возникновение тромботического осложнения представляется привлекательным объяснением и нуждается в дальнейших исследованиях.

Таким образом, за последние 10-15 лет сформировалось новое мнение на возникновение тромбо-васкулярных нарушений, без которых уже сложно воспринимать механизмы нарушений маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотока, которые также клинически выражаются в возникновении гестоза, синдрома задержки роста плода, преждевременной отслойки плаценты [56].

1.3. Гипергомоцистеинемия

Среди причин протромбогенных состояний стали рассматривать также участие естественного метаболита метионинового обмена — гомоцистеина [Гц]. Неблагоприятное воздействие гипергомоцистеинемии [ГГц] на эндотелий сосудов и эластические свойства сосудов, а также стимуляция тромбообразования может вызвать уже на ранних сроках беременности нарушения плацентации и расстройства плацентарного кровообращения, результатом чего может стать «привычное» невынашивание беременности, а в некоторых случаях - бесплодие [83].

В более поздние сроки гипергомоцистеинемия может явиться причиной хронической плацентарной недостаточности, продолжительной гипоксии плода, гипотрофии различных степеней тяжести и рождения детей с низкой массой. По данным Rajkovic и соавторов [178] повышенный уровень ГГц коррелировал с тяжестью гестоза, которая определялась по степени выраженности протеинурии.

В проспективных исследованиях Sorensen Т.К. и соавт. (198) отметили, что по мере увеличения срока беременности и содержания Гц в плазме крови матерей уже во втором триместре отмечен повышенный риск развития тяжелых форм гестоза [198]. Длительное присутствие в крови высоких концентраций Гц может явиться одной из причин ангиопатии второй половины беременности, которая лежит в основе гестоза. Участие ГГц в патогенезе гестоза опосредовано через гиперфункцию тромбоцитов, дисбаланс факторов гемокоагуляции [198] и развитие дисфункции эндотелиальных клеток [84, 177].

Гомоцистеин, как и большинство аминокислот (за исключением тиреонина и гистидина), беспрепятственно проникают через плацентарный барьер в кровяное русло плода, нередко оказывая фетотоксическое и тератогенное действие. Доказано, что ГТЦ является одной из причин таких тяжелейших врожденных патологий плода, как врожденные пороки сердца [188], анэнцефалия, незаращение спинномозгового канала (Spina bifida) и др. [141, 179, 199, 117].