1. Клиническая фармакология: предмет, структура, задачи и роль в медицине
клин фарма антикоагулянтов, классификация
жүктеу/скачать 0,76 Mb.
|
клин фарммм (копия)
клин фарма антикоагулянтов, классификацияАнтикоагулянты препятствуют образованию фибринныхтромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны при исследовании in vitro и in v'lvo, применяются для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений. Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антаго- нистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина актива- цию факторов свертывания в печени, эффективны только 'in vivo, при- меняются с лечебно-профилактической целью. АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА) Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную актив- ность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две группы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тромбина. Первая группа - селективные, специфические ингибиторы, независимые от антитромбина III (олигопептиды - гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую группу составляет гепарин - активатор антитромбина 111. ГИРУДИН - полипептид (65-66 аминокислот) слюны пиявок (Hirudo medici-nalis) с молекулярной массой около 7 кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тромбин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина - пре- вращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы), VIII (антигемофильный глобулин), XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов. Рекомбинантный препарат гирудина - ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получают из культуры дрожжевых клеток. При введении в
Период полуэлиминации в первой фазе - 10 минут, во второй фазе - 1,3 часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболических осложнений у ортопедических больных. ГЕПАРИН (лат. hepar - печень) состоит из остатков N-ацетил-D- глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроно-вой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15 цепей, включающих 200- 300 субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана - 750-1000 кДа). Внутри гранул моносахариды подвергает- ся сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фраг- ментов с молекулярной массой 5-30 кДа (в среднем - 12-15 кДа) фер- ментом эндо--D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид по- является в крови и значительно снижает ее свертывание. На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гли- козаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), - гепарана сульфат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоа- гулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматаносвобождаются в кровоток и вызывают кровотечение. Активный центр гепарина представлен пентасахаридомследующего состава: N-ацетилглюкозамин-б-О-сульфат - D-глюкуроноваякислота -N- сульфатированный глюкозамин-3,6-0-дисульфат - L- идуроновая кислота-2'О-сульфат - N-сульфатированный глюкозамин-6- О-сульфат. Такой пентасахарид находится примерно в 30% молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане. Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что сопровождается нарушением адгезии и агрегации из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000 раз больше, чем в крови. Гепарин обладает противоатеросклеротическимисвойствами: Активирует липопротеиновую липазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности); Тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепарина: Иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и fi- лимфоцитов, ингибирует систему комплемента); Связывание гистамина и активация гистаминазы; Ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов; Торможение избыточного синтеза альдостерона; Повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона); Обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотен-зивное, мочегонное калийсберегающее, гипогликемическое действие. Особенности фармакокинетики НМГ следующие: Биодоступность при инъекции под кожу достигает 90% (у препаратов НФГ - 15-20%); Мало связывается с гепариннейтрализующими белками крови, эн- дотелием и макрофагами; Период полуэлиминации составляет 1,5-4,5 часа, длительность дей- ствия - 8-12 часов (вводят 1-2 раза в сутки). НМГ применяют для профилактики венозного тромбоза у ортопе- дических, хирургических, неврологических, терапевтических больных и неотложной терапии острой тромбоэмболии легочной артерии. НМГ вводят под кожу без регулярного контроля показателей свертывания крови. НМГ реже НФГ вызывает кровотечения и тромбоцитопению. Среди новых препаратов гликозаминогликанов - сулодексиди данапароид. СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ) содержит два гликозаминогликана слизистой оболочки кишечника свиней, - дерматана сульфат (20%) и быструю фракцию гепарина (80%). Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7 кДа, но в отличие от НМГ богата эфирносульфат-ными группами. Препарат эффективен при приеме внутрь, введении в мышцы и вену (под контролем АЧТВ и протромбиновоговремени). Показан для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после острого инфаркта миокар- да, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. После острого инфаркта миокарда сулодексид уменьшал летальность на 32%, частоту повторного инфаркта - на 28%. Сулодексидвызывает геморрагические осложнения только у 0,5-1.3% больных. ДАНАПАРОИД (ЛОМОПАРИН. ОРГАРАН) - смесь гликозаминогликанов слизистой оболочки кишечника свиней: НМГ, гепарана сульфата (80%), дерматана сульфата и хондроитина. Средняя молекулярная масса данапароида - 6,5 кДа, соотношение активности против фактора Ха и тромбина равно 20:1. При введении под кожу препарат обладает биодоступностью 100%, его период полуэли- минации - 14 часов. Показания к применению данапароидатакие же? как у сулодексида. Терапия протекает без геморрагических и тромбоцитопенических осложнений. АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты) ус- траняют активирующее влияние жирорастворимого витамина К на факторы свертывания крови. Противосвертывающее действие кумаринов было открыто случайно. В начале XX века в Северной Америке появилось новое заболевание крупного рогатого скота, для которого были характерны серьезные кровотечения. В 1924 г. канадский ветеринар F. Schofield установил связь между кровотечениями у коров и кормлением их сеном с заплесневелым клевером. В 1939 г. К. Link и его сотрудники выделили вещество группы кумаринов - дикумарин и доказали, что он служил причиной кровотечений при "болезни сладкого клевера". С 1941 г. дику- маринприменялся в медицинской практике. Витамин К - объединенное название для группы производных нафтохинона: Витамин К содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеленые листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион; Витамин К синтезируется микрофлорой толстого кишечника; Витамин К - синтетические соединение (его бисульфитное производное водорастворимый препарат викасол). Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фермент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий оста тки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активируются факторы свертывания - II (протромбин), VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и Х (аутопротромбин III, фактор Стюарта-Прауэра). Эпоксидвитамина К восстанавливается в хи-нон ферментом НАД-Н- зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливается в гидрохинон при участии хинонредуктазы (рис. 50.1). При авитаминозе факторы свертывания синтезируются, но остаются неактивными (декарбоксифакторы II. VII, IX, X). Декарбоксифактор II является антагонистом протромбина и получил название PIVKA - protein induced by vitamin K absence. Bитамин К карбоксилирует также факторы противосвертывающей системы - протеины С и S. Комплекс этих протеинов инактивирует факторы свертывания V (проакцелерин, Лс-глобулин плазмы) и VIII (ан- тигемофильный глобулин), усиливает фибринолиз. Таким образом, витамин К необходим для активации факторов свер- тывающей и противосвертывающей систем. Витамин /Су обладает ан- тигипоксическим влиянием, так как способствует транспорту водорода от НАД*Н к /<о0. минуя флавопротеин II (НАД*Н-дегидрогеназа); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластич- ности сосудов, поддерживает активность АТФ-азы, креатинкиназы. ферментов поджелудочной железы и кишечника. Антикоагулянты непрямого действия являются стереоструктурными аналогами витамина К. По конкурентному принципу они блокируют НАД-Н-эпоксидредуктазу и, возможно, хинонредуктазу. При этом нарушается восстановление неактивного окисленного эпоксида витамина /< в активный гидрохинон (рис. 50.1). Прекращается карбоксилирование П. VII, IX, Х факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S. Период полуэлиминации факторов свертывания длительный (фактора II 80-120 часов, VII - 3-7 часов, IX и Х - 20-30 часов), поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода (8-72 часа). На протяжении латентного периода происходит деградация факторов свертывания, активированных ранее, до приема антикоагулянтов. В латентном периоде свертывание крови может даже возрастать из-за быстро возникающего дефицита эндогенных антикоагулянтов - протеинов С и S. так как их период полуэлиминации короче, чем у факторов свертывания. После отмены антикоагулянтов непрямого дей- ствия свертывание крови возвращается к исходному уровню спустя 24- 72 часа. Антикоагулянты непрямого действия являются производными 4-ок- сикумарина и фенилиндандиона. Антикоагулянты непрямого действия хорошо (80-90%) всасываются из кишечника, в значительной степени (90%) связываются с альбуминами, окисляются цитохромом Р-450 печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых из организма с мочой. Варфарин представляет собой рацемическую смесь равных количеств R- и S-изомеров. S- варфарин в 4-5 раз активнее R-изомера, окисляется в печени и выводится с желчью; R-варфарин экскретируется почками. Период полуэлиминации 5-варфарина - 54 часа, R-варфарина - 32 часа. Антикоагулянты непрямого действия являются средствами выбора для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и связанных с ним тромбоэмболических осложнений; профилактики тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца и при мерцании предсердий; вторичной профилактики ишемической болезни сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда при наличии высокого риска системных тромбоэмболии. Препараты снижали летальность постинфарктных больных на 24-32%. частоту повторного инфаркта - на 34-44%. частоту ишемического инсульта - на 55%. Существует два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет экстренной необходимости в противосвертывающей терапии (например, при постоянной форме мерцательной аритмии), антикоагулянты назначают в средней поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4-7 дней. В начале терапии протромбиновое время определяют ежедневно, пока оно не увеличится до терапевтического уровня, затем 3 раза в неделю на протяжении 1-2 недель. В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрое противосвертывающее действие, применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения протромбинового времени до желаемого уровня гепарин отменяют. Результаты определения протромбинового времени выражают в виде протромбинового индекса - отношения среднего протромбино- вого времени нормальной плазмы (11-14 секунд) к протромбиновму времени у больного. Для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличивать в 1,5-2,5 раза, для профилактики артериального тромбоза - в 2,5-4,5 раза. Протромбиновыйиндекс снижают до 30-50%. В период лечения антикоагулянтами непрямого действия следует избегать колебаний свертывания крови. Для этого из диеты исключают продукты, богатые витамином К, не назначают лекарственные средства, как ослабляющие действие антикоагулянтов (препараты витамина К, индукторы метаболизма ксенобиотиков, адсорбенты), так и уси- ливающие их эффект (ингибиторы метаболизма, антибиотики широкого спектра). Противосвертывающеевлияние антикоагулянтов уменьшается при гипотиреозе, гиперлипидемии, синдроме мальабсорбции и, напротив, возрастает при заболеваниях печени, нарушении секреции желчи, лихорадке, тиреотоксикозе, хронической сердечной недо- статочности. злокачественных опухолях. При терапии антикоагулянтами непрямого действия у 3-8% больных возникают кровотечения, при этом у 1% пациентов они становятся фатальными. Антикоагулянты вызывают также диспептические рас- стройства, синдром "пурпурных пальцев", геморрагические некрозы кожи и гепатит. При приеме неодикумарина больные отмечают его неприятный вкус. У 1,5-3% людей наблюдается повышенная чувстви- тельность к фенилину в виде сыпи, лихорадки, лейкопении, головной боли, нарушений зрения, токсического поражения почек. При кровотечениях применяют витамин К (ФИТОМЕНАДИОН) внутрь, в мышцы или в вену, чтобы повысить протромбиновый индекс до 40- 60%. В случае массивных кровотечений и у больных с тяжелым нарушением функции печени, когда витамин К мало эффективен, вво- дят свежезамороженную плазму. Витамин К внутрь по 1-2 мг можно использовать с целью профилактики кровотечений. ВИКАСОЛ оказывает тромбогенное действие при приеме внутрь через 12-24 часа, после внутримышечной инъекции - спустя 2-3 часа, так как в печени предварительно преобразуется в витамин. Викасол обладает свойствами сильного окислителя и может вызывать гемолиз и образование метгемоглобина, особенно при дефектах метгемоглобинредуктазы. глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы. Фитоменадион таких нарушений не вызывает. Противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого действия такие же, как у гепарина. Следует обратить внимание на недопустимость приема антикоагулянтов непрямого действия при беременности. Варфарин и другие препараты этой группы могут вызывать в 5% случаев "варфариновый синдром плода". Его признаки - выступающая форма лба. седловидный нос. обструкция верхних дыхательных путей вследствие недоразвития хрящей трахеи и бронхов, кальцификация эпифизов. Наиболее опасно лечение антикоагулянтами непрямого действия женщин на 6-9 неделях беременности. Классификация антимикробных средств. Принципы АБ терапии. Механизмы формирования резистентности. Минимальная подавляющая концентрация. Средней терапевтической и токсической концентрации.В настоящее время препараты, которые применяются для этиотропного лечения инфекционных заболеваний, называют антимикробными лекарственными средствами. К ним относятся: Синтетические химиотерапевтические препараты; антибиотики. В свою очередь, антимикробные синтетические химиотерапевтические препараты подразделяются на следующие группы: Сульфаниламиды. Хинолоны и фторхинолоны. Производные нитроимидазола. Производные нитрофурана. Производные ГИНК (гидразида изоникотиновой кислоты). Производные ПАСК (пара-аминосалициловой кислоты). По объекту воздействия выделяют следующие группы антимикробных препаратов: антибактериальные препараты; противотуберкулезные препараты; противогрибковые препараты; противопротозойные препараты; противовирусные препараты. По типу действия различают: микробоцидные (бактерицидные, фунгицидные) препараты – это препараты, вызывающие гибель возбудителей инфекционных заболеваний; микробостатические (бактериостатические, фунгистатические) препараты -это препараты, ингибирующие рост и размножение микробов. Антибиотики (от греч. anti - против, bios - жизнь) - этовещества природного, полусинтетического или синтетического происхождения, подавляющие рост или вызывающие гибель бактерий, грибов или простейших. Антибиотики не действуют на вирусы, поэтому не используются для лечения вирусных инфекций. Первые выделенные антибиотики – это природные соединения, образуемые актиномицетами или бактериями. После установления структуры природных антибиотиков появилась возможность их модификации и получения полусинтетических или синтетических препаратов. Таким образом, в настоящее время термин “антибиотики” используется для обозначения препаратов биологического (микробного) происхождения, их полусинтетических производных или синтетических аналогов. 1.2. Основные принципы антибактериальной терапии Возникновение и развитие инфекционного заболевания определяется сложным комплексом взаимодействия двух организмов – человека и бактерии. Исходное состояние организма человека и вирулентность микроорганизма во многом определяют течение и исход болезни. Появление лекарственных препаратов, воздействующих на бактерии, позволило в большинстве случаев решить исход этой борьбы в пользу человека. Стойкого и полного успеха в лечении инфекционных заболеваний можно достигнуть только при детальной оценке сложной системы взаимодействий больной – микроорганизм – лекарство. Основные правила антибактериальной терапии: Необходимо по возможности перед началом антибактериального лечения провести бактериологическое исследование. Среди возрастных аспектов антибактериального лечения представляется важным учет следующих факторов: а) относительный дефицит печеночной глюкуронилтрансферазы у новорожденных приводит к накоплению в организме левомицетина с последующимразвитиемостройсердечно-сосудистойнедостаточности; б) сульфаниламидыуноворожденныхнарушаютобменбилирубина; в) тетрациклиныурастущихдетейнакапливаютсявкостнойткании привод ят, в частности, к изменению окраски зубов, нарушению развития костного скелета, г)снижениесвозрастомфункциипочекобусловливаетнакопление аминогликозидов при их приеме у пожилых больных с последующим развитием токсических реакций. Большинство используемых антибактериальных препаратов выводится почками или метаболизируетсяпеченью, поэтому доза конкретных препаратов должна выбираться в зависимости от степени поражения этих органов и наличия печеночной или почечной недостаточности. Необходимо собрать анамнез у больного о предшествующей переносимости антибактериальных средств. Пациенты со злокачественными новообразованиями, а также получающие цитостатическую или иммунодепрессивную терапию часто предрасположены к развитию инфекционных процессов, вызванныхфлоройснизкойвирулентностью, особеннограмотр ицательными бактериями. Гранулоцитопения меньше 5.109/л создает высокую степень риска развития септицемии и является показанием для профилактического применения антибиотиков. Наличие лихорадки у таких пациентов должно расцениваться как показание к антибактериальной терапии, которую необходимо проводить не дожидаясь бактериологического исследования. Применение пенициллина и цефалоспоринов не является пагубным для плода. Однако препараты группы тетрациклина, стрептомицина, аминогликозиды могут приводить к более или менее выраженным повреждениям плода. Основы рациональной антибиотикотерапии Выбор наиболее эффективного антибактериального средства зависит во многом от идентификации микроорганизма, вызвавшего заболевание. Наиболее надежно это достигается с помощью бактериологического исследования [10, 14]. Целесообразно попытаться получить культуру как в аэробных, так и анаэробных условиях и произвести окрашивание по Граму. В ряде случаев получение материала для культивирования невозможно и возбудителя приходится идентифицировать по клиническим данным. Чувствительность in vitro определяют с помощью дисков, импрегнированных антибактериальными средствами. После инкубации зона торможения роста бактерий вокруг соответствующего диска позволяет оценить их чувствительность к антибиотику [16]. Возможно и более точное определение минимальной дозы антибиотика, ингибирующей рост микроорганизма. К сожалению, не всегда можно распространить результаты этого исследования на условия in vivo. Например, при наличии смешанной флоры реакция бактерий на антибиотик может быть измененной. В клинической практике нередко не удается выявить микробный фактор, а назначенное первоначально лечение оказывается неэффективным. Это требует изменения дозы или замены антибиотика в соответствии с предположениями об этиологии заболевания и с учетом применявшегося препарата. Лечение следует начинать, не дожидаясь результатов микробиологического исследования, т.е. эмпирически. По существующим мировым стандартам антибиотик должен быть назначен не позже 8 часов после госпитализации. При получении бактериологических данных лечение корректируют в случае его недостаточной эффективности. При выборе антибактериального лечения целесообразно использовать также результаты исследования мокроты по Грамму. Исследовать гемокультуру не позже, чем в течение 24 часов после госпитализации. Перед началом терапии получить образцы для микробиологического исследования, «слепое» назначение антибиотиков при лихорадке неясного генеза обычно приводит к дальнейшим трудностям в постановке диагноза. При выборе антибактериальных препаратов следуют учитывать: тип возбудителя (вероятный, определяемый по клиническим данным), степень тяжести заболевания, потенциальную токсичность препаратов и возможные противопоказания, а также аллергологический анамнез. Необходимо решить вопрос о применении монотерапииили комбинации нескольких антибактериальных препаратов. Очень важно учитывать резистентность микробной флоры к антибактериальной терапии. Доза и частота введения препарата должны быть соизмеримы с интенсивностью патологического процесса. Использование пероральной антибактериальной терапии при легких и среднетяжелых формах, ступенчатой терапии при тяжелых пневмониях. 10.Следуетконтролироватьтерапевтическоедействиепрепаратаи отслеживать возможные побочные реакции. При неосложненной пневмонии предпочтительно лечение антибиотиками (лучше - одним препаратом) не более 5-7 дней при условии быстрой нормализации температуры. Сохраняющиеся рентгенологические изменения в виде усиления легочного рисунка и др. не являются показанием к продолжению антибиотикотерапии. Нельзя игнорировать стоимость используемого препарата. Механизмы антибиотикорезистентности микроорганизмов Антибиотикорезистентность - это устойчивость микробов к антимикробным химиопре-паратам. Бактерии следует считать резистент- ными, если они не обезвреживаются такимиконцентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность может быть природной и приобретенной. Природная устойчивость.Некоторые виды микробов природно ус- тойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (например, грамотрицательные микробы менеепроницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет «маленькие» поры). Приобретенная устойчивость.Бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности — это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиямвнешней среды. В разной степени резистентность характернадля всех бактерий и всех антибиотиков. К химиопрепаратам адаптируются не только бактерии, но и остальные микробы — от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистен- тности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых такназываемыми «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к антибиотикам (так называемаяполирезистентность).Бактерии, способные к полирезистентности, являются природными хранилищами генов лекарственной устойчивости. Как известно, мутации, в том числе по признаку лекарственной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического обмена. Сравнительно высокая частота передачиR-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков - отбор и закрепление их в биоценозах. Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня. Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы: энзиматическая инактивация антибиотиков - осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов являетсябета-лактамаза, обеспечивающая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамнымантибиотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогликозидов и левомицетина; изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину, изменение структуры компонентов микробной клетки, например изменение структуры бактериальных рибосом, сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз — к рифампицину. У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько механизмов резистентности. В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика. Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, существует несколько путей: соблюдение принципов рациональной химиотерапии; создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (например созданная в последнее время группа химиопрепаратов — фторхинолоны) и мишенями; постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков); комбинированное применение бета-лактамныхантибиотиков со- вместно с ингибиторами бета- лактамаз(клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). жүктеу/скачать 0,76 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|