Cалицил қышқылының қарапайым және күрделі эфирлерін алудың жалпы әдістері
Салицил қышқылы амидтерін алудың жалпы әдістері
жүктеу/скачать 5,93 Mb.
|
салицил
| 1.2 Салицил қышқылы амидтерін алудың жалпы әдістері
Амид SK және оның туындылары фармакологиялық белсенділіктің әртүрлі түрлерін көрсетеді: қызуды түсіретін, седативті, құрысуға қарсы және айтарлықтай холеретикалық белсенділік [14]. Амидтерді синтездеудің қарапайым тәсілі - карбон қышқылдарының аммиакпен әрекеттесу - амидтерді емес, тұздарды береді: + NH4 RCOO¯ RCOOH + NH3 Бұл реакцияда амидтер түзілмейді, себебі RCOOH қышқылынан NH3 негізіне протонның ауысуы қышқылдың карбонил тобының аммиакпен нуклеофильді шабуылынан әлдеқайда жылдамырақ. Протонды тасымалдағаннан кейін карбоксилат ионының теріс заряды кез келген нуклеофилдің шабуылын болдырмайды. Реакция салыстырмалы түрде қиын [6]. Шамасы, амидтерді алудың ең қолайлы тәсілі карбон қышқылы хлоридінің (карбон қышқылының ең реактивті туындысы) аммиакпен әрекеттесуі болып табылады, ол тез жүріп, сәйкес амидтердің жоғары шығымдылығын береді. Бұл реакция түзілген HCl-ді байланыстыру үшін аммиактың артық болуын немесе басқа негіздің қосымша болуын талап етеді. Жалпы реакция схемасы: +2 ГмНЗ + NH4Cl Жалпы механизм: (0 О Н R—C С) R с H—N2H о гчнз R—c—N' + NH4 Ауыстырылған амидтер аминдерді қышқыл хлоридтермен әрекеттестіру арқылы осыған ұқсас жолмен алынады [6]. О RtNH2
Қышқыл хлоридтер аммиакпен және аминдермен әрекеттесуге қабілетті жалғыз қышқыл туындылары емес. Күрделі эфирлер де, қышқыл ангидридтері де аммиакпен және аминдермен әрекеттесіп, амидтер түзеді. Ацилгалогенидтерді қолдану арқылы ацилдену реакцияларының тез жүруі күрделі эфирлердің амминолизін амидтерді алудың тағы бір ыңғайлы және тиімді әдісі ретінде қарастыруға мүмкіндік береді [4, 6]. Ж алп схема: + NH3 + R'OH Жалпы механизм: о Н о + I + HOR' Мысалы, CAM келесі схема бойынша 63% кірістілікпен алынуы мүмкін он о ОН О ОМе + NH3 NH2 + СНзОН Кейбір жағдайларда CAM басқа салицилаттарға қарағанда жақсы төзімді; сирек диспепсиялық симптомдарды тудырады [22]. CAM ауырсынуды басатын және антипиретик ретінде ауызша тағайындалады [49]. Сол сияқты, 82% кірістілігі бар CAM алады келесі схема бойынша 50–100°С температурада 6–7 сағат ішінде THF құрамындағы аминдердің әсерінен метилсалицилаттың амидизациясы [50]: он о оп о омс NHCHз + СНзОН Әдебиеттерге сәйкес, салициланилид SA фенил эфирін анилинмен қыздыру арқылы немесе SA-ны анилинмен үш хлорлы фосфор (өнім шығымы 73-77%) қатысуымен әрекеттестіру арқылы дайындайды [51]. о н соосън5 + СбН5ОН Салициланилид Оксафенамид п-аминофенол мен салолдан 190 °C температурада 69,6% мақсатты өнім шығымымен алынады [52]: о нон О он -1- c6H5011 NH2 Оксафепамид Алкилсалицилаттың гидразинмен немесе гидразидпен әрекеттесуінде (оксафенамидтің шығымы 62-66%) [53] немесе пиридиннің қатысуымен (шығымы 73%) хлорбензолдағы гидразидтің SC және тионилхлоридпен тікелей реакциясы [54] , сымды оқшаулау үшін қолданылатын полиолефиндердің тұрақтандырғышы қалыптасады және мыс және басқа өтпелі металдардың деструктивті әсерін болдырмайды [55]: н он нзсоон
гидразид СК он ооп о о ОН оме мегилсалицилат N,N' - бис -салицилоилгидразин он о он SOC12, салицилид қышқылы Гидразин немесе гидразид SC бор галогені, оксид немесе гидроксид, алюминий оксиді немесе мырыш қатысында 2-10 есе артық алкилсалицилатпен l40–145°C температурада қыздырылады [53]. Басқа әдісті Раздан Р.К. және басқалар [56] жалпы формуласы бар резорцин туындыларын (1,3-дигидроксибензол) алу үшін ұсынған: 0R1 о Мұнда R - алифтикалық радикал Cl - St, арыл-алкил радикалы, 3-тен 8 атомға дейінгі циклоалкил радикалы; Rl және R2 бірдей және әртүрлі төмен молекулалық алкил және алканоил топтары, Z NH2, NHR3, NR3R4 немесе пиперидил, морфолил, пиперазил немесе 1-метилпиперазилтиазил. Алынған туындылардың уыттылығы төмен және анальгетикалық, бактерияға қарсы, зеңге қарсы және антидепрессант белсенділігі бар [56]. О Ме О оме о с: оме снэ снз снз снз Пиперидиннің 3 есе артық мөлшері (бензолда) бензолдағы қышқыл хлоридінің ерітіндісіне баяу қосылады да, қоспаны мұзбен суытады. Мақсатты резорцин туындыларының шығымдылығы 33–67% құрайды [56]. Қышқыл хлориді құрғақ хлорбензолдағы алмастырылған анилиндермен PCl3 (шығымы 72%) қатысында бірдей әрекеттеседі [57]: о н NH2 он о сои ГЧН N02 N02 5-хлорсалициланилидтерді дайындау 150-170°С дейін қыздырғанда 5-хлорсалицил қышқылы мен анилиндердің (мысалы, 2-метил-4-бромоанилин) балқымасының фосфор үшхлоридімен әрекеттесуі арқылы жүзеге асырылды [58]: о н нзс Вт 5-хлоро-2'-мстил-4'-бромосалициланилид Хлорсалициланилидтер микроорганизмдердің кең спектріне қарсы тиімді антисептиктер болып табылады [58]. Құрамында циклдік эпоксидтенген фрагменті бар СК амидтері сызба бойынша алынды [59]: Эпоксидтену сатысы THF (немесе метанол) ішінде –20°C NaOH қатысында сутегі асқын тотығымен жүзеге асырылады [60].Циклдік эпоксиданған фрагменті бар қосылыстар жоғары емдік белсенділікке ие [60] және уыттылығы төмендейді [61]. Штаммды үш мүшелі оксиран гетероциклі оны одан әрі синтезде пайдалануға мүмкіндік береді. Оксиран сақинасы электрофильді де, нуклеофильді де ашылуы мүмкін. Эпоксидті сақинадағы кернеу оксиэфирлерді қалыптастыру үшін сақинаның ашылуын жеңілдетеді. Сақина ашу катализаторы қышқыл немесе негіз болуы мүмкін және олар әртүрлі өнімдер түзеді. Каталитикалық емес бөліну, сондай-ақ қышқылмен катализделген бөліну біріншілік және екіншілік спирттердің түзілуіне әкеледі, ал екіншілік спирттер эпоксидті тобындағы электрондарды тартып алатын орынбасушының қатысуымен түзіледі [80]. Horrom V. және т.б. синтездеген N-жергілікті анестетиктер және фунгицидтер ретінде белсенділік танытқан морфолиноалкил салициламидтер [62]. Тиффани Б.Д. ұзақ ауыруды басатын және антипиретикалық қасиеттері бар алкил)карбамоил]-2-ацилоксибифениламид) бірқатар туындыларын алды [63] О. -N—R2 Құрамында азот бар фрагменттері бар SA туындыларының синтезі тиімді, ұзақ әсер ететін, улы емес дәрілік қосылыстарды іздеудегі перспективті бағыт болып табылады. Мысалы, аминқышқылдарының рөлін асыра бағалау мүмкін емес – аминқышқылдары, пептидтер, ақуыздар ферменттердің, гормондардың және рецепторлардың құрылымдық құрамдас бөліктерінің рөлін атқарады. Амин туындылары биологиялық белсенділіктің әртүрлі түрлерін көрсетеді: психотроптық, анальгетиктер, қабынуға қарсы және т.б. Молекуласында морфолин фрагменті бар қосылыстар седативті белсенділік көрсетеді және антидепрессанттар ретінде әрекет етеді [64]. Дегенмен, көптеген морфолип туындылары улы болып табылады. Қазіргі уақытта практикалық қызығушылық γ-аминомай қышқылы (GABA) және EC туындыларымен байланысты. ГАМҚ адам мен сүтқоректілердің орталық жүйке жүйесіндегі ең маңызды тежегіш нейротрансмиттер болып табылады. Негізінде жасалған көптеген препараттар нейропротекторлық белсенділікке ие [65]. Алайда, физиологиялық жағдайларда GABA әрең жеңеді гематоэнцефалдық бөгет. Осылайша, бұл физиологиялық белсенді қосылыстардың химиялық модификациясы перспективалы болып көрінеді. Диванян Н.М. және басқалары SA амидтерін, n-аминқышқылдарының туындыларын төмендегідей синтездеді [66]: сооснз сооснз соон он ссн2С6Н5 о—сндн5 он- CONH-R-COOR' CONH-R-COOH H2N-R-COOR' о—сндн5 он- о—снрзн5 Күрделі эфирлер мен амин қышқылдарының синтезі аралас ангидридтер әдісімен жүзеге асырылады - хлоркөмірсутек қышқылының изобутил эфирінің о-бензилоксибензой қышқылына және метилацетилсалицилатқа, содан кейін құрғақ THF ортасындағы аминқышқылдарының алкил эфиріне әсер етеді. Мақсатты өнімдердің шығымы 55–60% құрайды [66]. Кейбір SA амидтері, n-амин қышқылдарының туындылары, қызуды түсіретін және қабынуға қарсы қасиеттерге ие. Барлық қосылыстардың ішінде тек қана оларда қызу түсіретін белсенділік болды және карагеннің қабынуына әсер етпеді [66]. Алкилирленген салициламидтерді алудың тағы бір жолы – екі негізгі кезеңнен тұратын синтез [67]: о о пиридин, ацетонитрил (Carsalam) о О COOEt о хо
6) ни х —соон он Қышқылды сополимерлер олардың уыттылығын және организмдегі мақсатты тасымалдануын азайту үшін дәрілік заттарды тасымалдаушылар ретінде қарастырылады. Дәрілік мақсатта ГАМҚ-ның жаңа аналогтарын іздеудің перспективалық бағыты функционалдық топтарға сәйкес аминқышқылдарының молекуласын басқа физиологиялық белсенді заттармен байланыстыру тәсілі болды. Салицилаттарды GABA модификаторлары ретінде пайдалану HMLS конверсиясының жолдарында жеке бағыт болды [68]. Сонымен, SA және оның туындыларының амидтерін алудың негізгі жолдары амин тобын қышқыл галогенидтерімен немесе күрделі эфирлермен ацилденуі болып табылады. 1.3 Салицил қышқылы туындыларының құрылымындағы өзгерістердің олардың белсенділігіне әсері Барлық СК эфирлері гидролизденген кезде әртүрлі биологиялық белсенділіктегі өнімдер түзетініне сәйкес оларды екі топқа бөлуге болады: 1. SA инертті гидроксилді затпен эфирденген күрделі эфирлер. Физиологиялық әрекеті бойынша олар СА-ның өзіне ұқсас, одан уыттылық деңгейі бойынша ерекшеленеді. Мысалы, метилсалицилат SA өзіне қарағанда баяу әрекет етеді. Этилсалицилаттың жағымсыз әсерлері бар, сондықтан терапияда қолданылмайды [69]. 2. SA құрамындағы белсенді гидроксилді затпен эфирленген күрделі эфирлер. Бұл жағдайда эфирдің әрекеті СК және сәйкес спирт немесе фенол әрекетіне ұқсайды. Мысалы, фенилсалицилат SA антипиретикалық және қабынуға қарсы әсерлерімен бірге антисептикалық белсенділікке ие [69]. ASA және капотен [43] немесе SC және ибупрофен [70] негізінде синтезделген қосылыстар ұзақ әсер етеді. Маңызды факт, ASA туындылары жағдайында карбоксил тобының этерификациясы ацетилсалицил қышқылындағы ацил тобын ферментативті ыдырауға бейім етеді. Мысалы, ASA эфирлері үшін деацилденудің жартылай реакция кезеңі мин, ал ASA гидролизі бірдей жағдайларда 2 сағатқа созылады [17]. Кауфман және басқалары СК ацил тобының тізбек ұзындығының әсерін зерттеді. Олар әрекеттің басталу жылдамдығының (несеппен бос СК-ның шығарылуына байланысты) химиялық гидролиздің жеңілдігімен қатар өзгеретінін анықтады. Жоғары ацилсалицил қышқылдары, атап айтқанда натрий каприл салицилаты есірткілік қасиеттерді көрсетеді. Диэтилацетилсалицил қышқылының химиялық гидролизденуі өте қиын болып шықты, сонымен бірге ол қалыпты белсенділік көрсетеді [69]. САМ СК-ге қарағанда жақсы ериді, бірақ бос СК түзілгенде гидролизденбейді, сондықтан анальгетикалық әсері анағұрлым айқын болады, бірақ қызуды түсіретін емес [22]. 3-Алкил туындылары САМ ұзақ ауыруды басатын белсенділікке ие және алкил тобында тізбекте төрт көміртек атомынан артық болмауы керек. 3-амил, 3-октил туындыларының анальгетиктер іс жүзінде белсенді емес екендігі көрсетілді [71]. 5-позицияда гетероцикл бар тобы бар CAM туындылары гипертензияға қарсы препараттар ретінде белсенді [72]. Zawa L. және т.б. [58] медицина мен ауыл шаруашылығына арналған зеңге қарсы және бактерицидтік препараттар ретінде галосалициланилидтер сериясын ұсынды және синтездеді және 5-позицияда фтор мен йод атомдарының болуы бұл белсенділік түрлерін айтарлықтай күшейтті. Белгілі болғандай, салицилаттардың пайдалы қасиеттерімен (анальгетиктер, қабынуға қарсы, антипиретикалық және бактерияға қарсы әрекет) олар шырышты қабаттардың тосқауылдық функциясының төмендеуі сияқты селективті жинақтау аймақтарының болуына байланысты жанама әсерлері бар [ 22]; тромбоциттер агрегациясының әлсіреуі нәтижесінде қан кетудің жоғарылауы; жоғары сезімталдық реакциялары [113] және т.б. Мысалы, суда еритін натрий салицилаты 5,0%-дан аз концентрацияда емдік әсерді қамтамасыз етпейді, ал 10%-дан жоғары жақпа майлардың суда еритін негізіндегі ерігіштігін қамтамасыз етпейді, өйткені аса қаныққан ерітінді алынады, және жақпа тез кристалданады. Бірақ майлы негізде нашар ерігіштікке байланысты натрий салицилаты майлы формалардың бактерияға қарсы компоненті ретінде қолдануға ыңғайсыз [93]. Қабынуға қарсы қасиеттерді көрсететін майда еритін метилсалицилат және этилсалицилат; жоғары қышқылдығына байланысты зақымдалған теріге тікелей тиіп кетпей, сырттан қолданылады [22]. Осылайша, препараттың белгілі бір жанама әсерлерінің болуы немесе болмауы, сондай-ақ оның уыттылығының шамасы, ең алдымен, қышқылдық қасиеттерге және заттың биологиялық мембраналар арқылы өту қабілетіне байланысты. Сондықтан СА синтезделген жаңа туындылары үшін су-органикалық жүйелердегі қышқылдық және таралу коэффициенті сияқты физиологиялық белсенді заттарды сипаттайтын әмбебап параметрлерді анықтау, талдау және жүйелеу қажет. жүктеу/скачать 5,93 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
| |||||||||