Cалицил қышқылының қарапайым және күрделі эфирлерін алудың жалпы әдістері
жүктеу/скачать 5,93 Mb.
|
салицил
- Бұл бет үшін навигация:
- Зерттеу мақсаты
- 1 ӘДЕБИ ШОЛУ 1.1 Cалицил қышқылының қарапайым және күрделі эфирлерін алудың жалпы әдістері
| Зерттеу міндеті - микротолқынды белсендіру өрісі жағдайында салицил қышқылының гидразидін фталангидридімен ацилдеу
Жұмыстың мақсаты: микротолқынды белсендіру өрісі жағдайында салицил қышқылының гидразидін фталангидридімен ацилдеу Зерттеу мақсаты: 11 жұмыста жарияланды, оның ішінде 5 мақала (оның ішінде 1 мақала химиялық пәндер бойынша ЖҚК ұсынған басылымда және биология ғылымдары мен медицинада мақала), 6 ғылыми баяндаманың тезистері, 1 патент алынды. Екінші тарауда салицил қышқылының туындыларының синтезделу жолдары мен шарттары және олардың биологиялық белсенділігінің әртүрлі аспектілерін зерттеу туралы зерттеулердің нәтижелері берілген. Үшінші тарауда бастапқы заттардың сипаттамасы, алынған қосылыстарды синтездеуге арналған рецепттер және оларды талдау толық сипатталған. 1 ӘДЕБИ ШОЛУ 1.1 Cалицил қышқылының қарапайым және күрделі эфирлерін алудың жалпы әдістері Эфиризация карбон қышқылдарының күрделі эфирлерін алудың ең маңызды әдісі болып табылады. Карбон қышқылдарының құрамындағы карбоксил тобы белсенді емес болғандықтан, спирттермен баяу әрекеттеседі. Күшті қышқылдарды қосу арқылы эфирлену жеделдетіледі: он он + НФ, + Н2О ORI SA молекуласында фенол гидроксилінің орто күйінде болуына байланысты, мысалы, бензой қышқылына қарағанда, этерификация реакциялары баяу және нашар шығымдылықпен жүреді [4, 5]. Сәйкесінше, салицил қышқылының эфирлерін дайындау үшін әртүрлі әдістер қолданылады. + Н20 Сонымен, катализаторлар ретінде қосылыстардың әртүрлі түрлері қолданылады: күкірт қышқылы, сусыз хлорсутек, сульфон қышқылдары, қышқыл ион алмастырғыш шайырлар. SC алкил эфирлерін алудың белгілі стандартты әдісі катализатор (суды кетіретін агент) ретінде күкірт қышқылының қатысуымен SA-ның сәйкес спирттермен әрекеттесуінен тұрады [6]. Әдебиет деректеріне сәйкес, бұл әдіспен алкилсалицилаттар максималды шығымдылығы шамамен 80% алынған. Этерификация реакциясының ұзақтығы 5-тен 12 сағатқа дейін [6, 7]. Күкірт қышқылының қатысында абсолютті бензолдағы аллил спиртінің үш есе артық мөлшерімен SA әрекеттесуі арқылы салицил қышқылының моно- және диалилді эфирлерін синтездеу ұсынылды. Қоспаны 60 сағат қыздырды.Шығым 70% болды. Бұл өнімнің аллил спиртімен бірдей жағдайда әрекеттесуі 80% шығымда аллилсалицилат эфирінің түзілуіне әкелді [6]. Күкірт қышқылы өзінің жоғары белсенділігі мен қолжетімділігіне байланысты әлі күнге дейін препаративті синтезде де, өнеркәсіптік ауқымда да қолданылады. Бірақ қышқылдық катализаторлардың қатысында этерификация кезінде түзілген су алынған эфирді гидролиздейді. Сондықтан реакция аяқталғаннан кейін реакциялық масса мұқият бейтараптандырылады, содан кейін түзілген тұздардан жуылады. Сонымен қатар күкірт қышқылы спирттердің олефиндерге дейін сусыздануын тудырады, спирттерден, қанықпаған қосылыстарды сульфонаттардан эфирлердің түзілуіне ықпал етеді, органикалық қосылыстардың шайырлануына және көмірленуіне әкеледі.Нәтижесінде күрделі эфирлердің сандық шығымдылығына қол жеткізу қиын. күкірт қышқылының болуы [6]. Қанықпаған қышқылдардың этерификация реакциясында жанама процестердің жылдамдығын төмендету үшін және қанықпаған эфирлеуші реагенттерді пайдаланған кезде антиоксиданттарды күкірт қышқылымен бірге енгізу ұсынылады, мысалы: дигидроксибензол, 2,4-дихлоро-б-нитрофенол, 7-амино-1-гидроксинафталин, п-бензохинон, 1-нафтиламин [8], 2,4-диметил-б-терт-бутилфенол, 2,5-дитерт-бутилгидрокин немесе пероксид [9], бұл да реакцияның ұзақтығын қысқартуы мүмкін. Катионды типті ионалмастырғыш шайырлар гетерогенді этерификацияның тиімді катализаторы болып шықты. Ионалмастырғыш шайырлардың біртекті катализаторлардан артықшылығы төмендегідей: катализатордан реакциялық массаны бөлудің қарапайымдылығы, жоғары шығымды және сапалы эфирлердің түзілуіне ықпал ететін ионалмастырғыштардың селективтілігі. Ион алмастырғыштарды қолдану жууды қажет етпейтін өнімдерді алуға, сондай-ақ қышқылды ағынды сулардың пайда болуын болдырмауға мүмкіндік береді. Бірақ температура көтерілген сайын шайырлардың сорбциялық қабілеті төмендейді, оған шайыр бөлшектерінің ішіндегі әрекеттесуші заттардың концентрациясы тәуелді болады, кейде бұл төмендеу температураның үдеткіш әсерімен қабаттасады. Катионалмастырғыштар өз көлемін шамамен 3 есе арттыра алатындықтан, реактордағы катионалмастырғыштың ісінуі реакциялық массаны беруді қиындатады. Арилсульфохлоридтердің каталитикалық мөлшерінің қатысуымен SA күрделі эфирлерін спирттермен қыздыру арқылы синтездеу процедурасы ұсынылды [10]. Алкил эфирлерін синтездеу әдісі де бар СК с в 0% ерітінділердің негізгі катализаторларының қатысуымен метилсалицилаттың спирттермен трансэтерификациясы арқылы алкил қалдығы сілтілік және сілтілік жер металдарының алкоголаттары. R = п-С4Нд, п-С5Н11, п-СдН19, п-С 10 Н22 Қызықтыру реакциясын ортада да жүргізуге болады метанолдың натрий тұзы (натрий метоксиді) қатысында сәйкес спирт [11]. Трансэтерификация реакцияларындағы шығымдылық 64-77% аралығында болды. Күкірт қышқылы және р-толуэнсульфохлорид салицилаттардағы алкокси тобының алмасуын катализдемейді [12]. Сондай-ақ СК эфирлерін СК және 194–239 °C диапазонында қайнайтын олефиндердің өзара әрекеттесуі арқылы нефталы ортада бор трифторидінің (СК 0,05–0,5 моль %) қатысында қатынаста немесе одан да көп мөлшерде алуға болады. Мақсатты өнімнің шығымдылығы 42,8% құрады [13]. (СН2)5СНз Диметилсульфат пен диэтилсульфаттың SA және оның орынбасарларына әсері сілтілі ортадағы туындылар 77% шамасында жеткілікті жоғары шығымдылығымен метил және этилсалицилаттарды алады. Реакция салқындату және 5 сағат араластыру арқылы жүзеге асырылады [14]: ОН
Н зСсоонсооснз (CH3)2SO Күміс немесе натрий тұздарының галоген туындыларына әсер ету арқылы күрделі эфирлерді алудың тағы бір жолы. Мысалы, бензилсалицилат натрий салицилатының бензилхлоридпен әрекеттесуінен түзіледі. Реакция диметилформамид (TLFA) ортасында ОС температурасында жүргізіледі. Өнімділік 79% құрады [15]. он о CH2Cl он о с DMFA 0Na +о-снп \ / + NaCl 1100C Hennis N. E. және т.б. натрий салицилатынан және аллилхлоридтен триэтиламин мен натрий йодидінің із қалдырылған мөлшерінің қатысуымен 125 °C температурада 87% шығымдылықпен метил этил кетонындағы аллилхлоридтен аллилсалицилат алды [16]. 2-хлорацетамидтермен триэтиламин мен натрий йодидінің қатысуымен этилацетатта АСҚ реакциясы 60-80% шығымда гликоль қышқылы амидтері бар ASA эфирлерін береді [1 7]: о + Н2С—С+ HCl NH2 Ал, керісінше, дихлорметандағы спирттер мен фенолдар тұздарымен қышқыл хлориді SA немесе АСҚ әрекеттесуі арқылы 2 сағ (шығымы 80 94 болды) [18]. SA әлсіз антисептикалық, тітіркендіргіш және кератолитикалық қасиеттерге ие (жоғары концентрацияда 10-20%). Қышқылдығы жоғары болғандықтан, ол ауыздың, тамақтың және асқазанның шырышты қабығының қатты тітіркенуін тудырады. Сондықтан СК сырттан жақпа, паста, ұнтақ түрінде қолданылады. р [20]. SA әртүрлі эукариоттық және прокариоттық жасушаларға әсер етеді [23]. Мысалы, стафилококкты эндокардит - жиі кездесетін ауру және тері ауруларын емдеудегі шешімде S. aureus. SA және ASA бактериялардың клапан эпителийіне адгезиясын төмендетеді [18]. Натрий салицилаты in vitro Helicobacter pylori өсуін тежейді. Бактерицидтік әсері бактериялық жасуша мембраналарының лизисі арқылы түсіндіріледі. Сонымен қатар, натрий салицилаты H. pylori-дің метронидазол, кларитромицин сияқты антибиотиктерге сезімталдығын арттырады [22]. SA эфирлері тері күтімі мен емдеу құралдарында (лосьондар, кремдер, сусабындар) қолданылады. Олар безеулерді [1-9], қайызғақты, кератозды, қышуды, қабыну дерматозын, экземаны, псориазды, сүйелдерді, мозоды, сақинаны және т.б. емдеу үшін қолданылады, қолайсыз қоршаған орта жағдайларынан (жел, күн, аяз). Мысалы, тридецилсалицилат, аллилсалицилат және аллил ацетилсалицилат тері ауруларын емдеуге арналған препараттардың белсенді компоненттері болып табылады [21, 24]. Метилсалицилат анальгетиктер және қабынуға қарсы агент ретінде сырттан қолданылады және хлороформмен, скипидармен, майлы майлармен біріктіріліп, буын және бұлшықет ревматизмінде, артритте, экссудативті плевритте ысқыланады. Гликоль салицилат (2-гидроксиэтилсалицилат, спиросал) ауырсынуды басатын және қабынуға қарсы әсерге ие, сыртқы қолдану үшін қолданылады [22]. Салол (фенил эфир SK, фенилсалицилат) антисептикалық болып табылады. Фенилсалицилат асқазанның қышқылдық құрамында ыдырамайды және асқазанның шырышты қабығын тітіркендірмейді, бірақ ішектің сілтілі құрамында ыдырағанда SA және фенолды бөледі. Фенол ішектің патогенді микрофлорасына депрессиялық әсер етеді, ал СК, өз кезегінде, қызуды түсіретін және қабынуға қарсы әсерге ие [22]. Фенилсалицилат және бензилсалицилат кенелерді жоюға арналған құралдардың компоненттері болып табылады [23,25]. Париж Г.У және т.б. синтездеген ASA триглицеридтері келесі схема бойынша алынады: О О
NaBH но—сн Н С—О— —(СН2)пснз о о О 1,3-дигидроксиацетонды 2 моль қышқыл хлоридімен конденсациялайды, оны NaBH4-пен тотықсыздандырып, 1,3-диалканойлглицерат береді. 1,3-глицеридті О-ацетилсалицилоилхлоридпен конденсациялау 53% шығымда 1,3-6цис(алканоил)-2-(Оацетилсалицилоил)-глицерид береді. Зерттеу асқазанның шырышты қабатының зақымдануы болмаған кезде олардың қабынуға қарсы және антипиретикалық белсенділігін анықтады [26]. Бұл туындылардың ульцерогендік әсерінің төмендеуі триглицеридтердің асқазанда гидролизденбейтіндігімен түсіндіріледі, ал АСҚ не ішекте, не плазмада сіңу нәтижесінде шығарылады. Зерттеулер триглицеридтің екінші позициясында май қышқылының қалдығын АСҚ-ға ауыстыру триглицеридтер алмасуының табиғи үлгісін өзгертпейтінін көрсетті [26]. khamnei S. және т.б. 3'-азидо-3'-дезокситимидин, 3'-дезокситимидин және салицилфосфат негізіндегі липофильді препараттарды синтездеді. Бірінші кезеңде триэтиламиннің қатысуымен 0 ° C құрғақ метилен хлоридіндегі фосфор (U) оксихлоридімен метилсалицилат (немесе фенилсалицилат) арасында реакция жүреді. Алынған фосфородихлоридті бірдей жағдайларда нуклеозидтің артық мөлшерімен өңдейді. Жаңа қосылыстар жасуша жарғақшалары арқылы жоғары өткізгіштігін көрсетті.Эфирлердің гидролизі әдетте қызған кезде де баяу жүреді, өйткені олар елеусіз карбонилді белсенділікті көрсетеді және судың нуклеофильділігі төмен. Күшті қышқылдар мен күйдіргіш сілтілердің қатысуымен күрделі эфирлер гидролизденеді. Сілтілік гидролиз жиі қолданылады, өйткені ол қышқылға қарағанда тез жүреді: гидроксил ионы реакцияға жоғары нуклеофильді және шағын көлемді негіз ретінде қатысады, сондықтан эфирге суға қарағанда оңай қосылуға болады. Күрделі эфирлер гидролизденеді, соғұрлым оңай түзіледі. SA күрделі эфирлерінің қышқылдық гидролизі қайнаған кезде қиын [6]. SC және ASA эфирлері теріні емдеуге және күтуге арналған сыртқы қолданудың бөлігі болып табылады (лосьондар, кремдер, сусабындар). СА-ның фенолды гидроксилінің ацилденуі SA-ның сәйкес ацилхлоридпен немесе ангидридпен әрекеттесуін қамтиды. Фенол сілтілі ортада (Шоттен-Бауман әдісі) немесе пиридиннің қатысуымен (Эйнхорн процедурасы) карбон қышқылы галогенидтерімен әрекеттесетіні белгілі. Мысалы, SA ацетилденуі фосфор қышқылының қатысуымен сірке ангидридімен [28] немесе қышқыл ангидридтерімен 40-80°С температурада күкірт қышқылының қатысуымен жүргізіледі [27]. О он соон (СНзС0)20 снзсоон ацетилсалициловая кислота ASA температураны төмендетеді, жергілікті қабыну процестерін азайтады, жансыздандырады. Аспирин мигреньмен күресудің ең жақсы дәрілерінің бірі болып қала береді [29]. ASA вирустық инфекцияны емдей алады [30]. Аспиринді қолдану in vitro цитомегаловирусының көбеюін айтарлықтай төмендетуі мүмкін екендігі анықталды. Аспирин де қанды сұйылтады, сондықтан тромбоз қаупі бар кезде қолданылады [3 1]. ACK және олтуындылары қатерлі ісіктің даму қаупін төмендетуі мүмкін [32, 33]. ASA қандағы қант деңгейін төмендетеді [34]. Қант диабеті көбінесе семіздікпен және жүрек-қантамыр жүйесі ауруларының басқа бірқатар ауыр қауіп факторла ен біріктіріледі - гипертония, май алмасуының бұзылуы (қандағы холестериннің жоғарылауы) және тромбоциттердің гиперактивтілігімен бірге жүреді. Бұл қант диабеті және метаболикалық синдромы бар адамдарда аспиринді қолдануды екі есе тиімді етеді [35, 36]. Аспирин және басқа NSAIDs Eschrichia coli [25, 37], Candida albicans [38], Staphylococcus saprophyticus, Pseudomonas cepasia [39] және Staphylococcus aureus [40] сияқты грам-оң және грам-теріс бактериялардың өсуіне әсер етеді. АСҚ-ның тұзды түрлері қабынуға қарсы, ауыруды басатын, қызуды түсіретін, тромбоциттерге қарсы белсенділікке ие [22]. Ө здеріңіз білетіндей, «органикалық нитраттар» - бұл артериялық және веноздық тегіс бұлшықеттерді кеңейтетін (кеңейтетін) фармакологиялық белсенді препараттар. Веноздық жүйеге кеңейту әсері веноздық сыйымдылықты арттырады, ал артериялық жүйеге кеңейту әсері қан ағымына қарсылықтың табиғи төмендеуімен артериялық жүйенің көлемін ұлғайтады, бұл өз кезегінде жүректің жұмыс көлемін азайтады. істеу керек. Химиялық комбинирленген препарат изосорбид-5-мононитрат-2-аспаринат ұзақ әсер етеді және стенокардия пекторисін емдеу және миокард инфарктісінің қаупін азайту үшін қолданылуы мүмкін.80% өнімділігімен [42]. Бұл қосылыс муколитикалық, антипиретикалық, қабынуға қарсы анальгетикалық белсенділікті көрсетеді [42]. Тетрагидрофуранда (THF) камфолен қышқылы хлориді SA және пиридиндегі триметилхлорсилан ерітіндісіне баяу қосылады. Қоспа 12 сағат бойы араластырылады, содан кейін 20% күкірт қышқылымен өңделеді және этилацетатпен экстракцияланады. Органикалық қабат сумен жуылады, кептіріледі және буланады. Өнім балқу температурасы 93–95 °C болатын ақ кристалды зат болып табылады. SA-ның 2-(4-изобутилфенил) пропан қышқылы хлоридімен (ибупрофен) әрекеттесуі химиялық түрлендірілген препарат береді. Қышқыл хлориді SA-ның эфирдегі мұзбен салқындатылған ерітіндісіне баяу қосылады. Қоспа 15 сағат бойы араластырылды, содан кейін тағы 5 сағат ұсталды [43]. Ибупрофеннің СК-мен эфирі қызуды басатын, ауыруды басатын және қабынуға қарсы қасиеттерге ие. Тәуелсіз дәрілер ретінде аспирин мен ибупрофенмен салыстырғанда жаңа қосылыстың әсері ұзағырақ [44]. Уолдер және басқалар (1979) гемоглобин суббірлігінің кросс-байланыстырушы агенттерінің бис(салицил)диэстерлерін синтездеу әдісін ұсынды және кейінірек Hai T. T. және басқалары (1991) өзгертті. Алғашқы синтездердің кемшіліктері еріткіш ретінде бензолды, ал негіз ретінде – канцерогенді заттар. Сонымен қатар, тазартудан кейін диэстердің шығымы тек 25-30% құрады [45, 46]. Содан кейін еріткіш төменгі алифатты кетондармен ауыстырылды, және негіз ретінде алкилпиридиндер пайдаланылды. Осы шарттарда мақсатты бис(салицил)диэстер шығымы 57–68% құрады. ВгВГ
Фумароил хлориді (0,315 моль) баяу қосылады 3,5-дибромосалицил қышқылы (0,64 моль), 2,6 лютидин (1,26 моль) және кептірілген ацетон ерітіндісіне араластырады. Реакцияны бөлме температурасында 2,5 сағат бойы жүргізеді. Алынған 2,6-лютидин мен бис(3,5дибромосалицил)фумараттың шикі тұзы бөлініп, жуылады. Содан кейін тұзды диоксанмен өңдейді, бос бис(3,5-дибромосалицил)фумараттың кристалдары пайда болғанша 1 М HCl қосады, олар сүзіліп, 1 : 1 (көлем/көлем) диоксан-су қоспасынан қайта кристалданады. 47]. Бис(салицил)диэстерлер α-тізбектері арасындағы гемоглобин суббірліктерінің айқаспалы байланысының агенттері: Lys 99 Alpha1 — Lys 99 Alpha2 [45]. Бұл қосылыстар қан алмастырғыштар мен қан плазмасына көлемді ұлғайту үшін қосылатын заттардың дамуына қызығушылық тудырады. Бис(салицил)диэфирлер оттегіні байланыстыру қабілетінің жоғарылығымен сипатталады [45, 46, 48]. Осылайша, салицил қышқылының күрделі эфирлерін алудың ең қолжетімді әдісі - эфирлену реакциясы. Бірақ бұл процесс не жанама өнімдердің түзілуімен (мысалы, олефиндер, эфирлер, сульфондалған қанықпаған қосылыстардың, мақсатты өнімдердің шығымдылығын айтарлықтай төмендететін шайырлардың түзілуімен) немесе реакцияның ұзақтығымен (дейін) жүреді. 60 сағ аллил салицилат жағдайында) немесе белгілі бір техникалық қиындықтармен байланысты. SA-ның эфирлері мен күрделі эфирлерінің синтезі SA тұздарының алкилгалогенидтермен алкилдену реакциясы немесе SA молекуласындағы фенол гидроксилінің ацилдену реакциясы арқылы жеңілдетілген. Дегенмен, осы әдісті пайдаланатын өнімділік деректері мен шығыстары әртүрлі. SA эфирлері медицинада да, косметологияда да кеңінен қолданылады. Алайда хош иісті сақинада басқа функционалдық топтары жоқ SA-ның алифаттық күрделі эфирлері негізінен сырттан қолданылады және зерттеу туралы, мысалы, антипиретикалық немесе бактерияға қарсы белсенділік туралы ақпарат жоқ. Фосфорорганикалық қосылыстар (ФҚ) биологиялық белсенділіктің әртүрлі түрлерін көрсетеді және пестицидтер мен дәрілік заттар ретінде қолдануды тапты. Медицинадағы FOS маңыздылығы үнемі артып келеді. Соңғы зерттеулер фосфорил фрагментін құрылымға енгізу фармакологиялық қасиеттердің жақсаруына және уыттылықтың төмендеуіне әкелетінін көрсетті. Фосфолипидтер биомембрананың маңызды құрамдас бөлігі болғандықтан, ОП гематоэнцефалдық бөгет арқылы еніп, емдік концентрацияларда цереброспинальды сұйықтықта жинала алады [61, 74]. Тіпті композициялық қоспалар ретінде фосфонаттардың болуы қабыну процестерімен ауыратын науқастардың азабын жеңілдетеді [115]. Осылайша, SA эфирлерінің фосфорорганикалық спирттермен модификациясы тек қана көбеймейді SA емдік белсенділігі, бірақ оның уыттылығын айтарлықтай төмендетеді. жүктеу/скачать 5,93 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|