Cалицил қышқылының қарапайым және күрделі эфирлерін алудың жалпы әдістері
Салицил қышқылының туындыларының синтезі
жүктеу/скачать 5,93 Mb.
|
салицил
Проектирование арудино
| 3.3 Салицил қышқылының туындыларының синтезі
бутилсалицилат (III) ОН
1-әдіс 10,0 г (72 ммоль) SA және 66,0 мл (720 ммоль) бутанол-1 қоспасына баяу, қатты шайқау арқылы 0,5 мл концентрлі күкірт қышқылын қосады. Содан кейін қоспаны 6 сағат қыздырады.Бутил спиртінің артық мөлшері тазартылады, қалдық сумен жуылады. Органикалық қабат қайтадан сумен өңделеді, концентрлі натрий гидрокарбонатының ерітіндісін сілтілі реакцияға дейін және қайтадан сумен, содан кейін эфирмен экстракциялайды. Эфирлі қабат бөлініп, сусыз магний сульфаты үстінде кептіріледі, ерітінді буланады және қалдық сүзіледі, вакуумда дистилденеді және 5,45 г (мақсатты өнім шығымы 49,3%) түссіз майлы сұйықтық түрінде алынады. эфирлік иіс (126-130 ос / 3- 5 мм рт.ст., п? 1,5138). Әдебиеттер: 119 ОС / 5 мм рт.ст. [12], тир [H, ppm: m (4H, фенилен), 4,35-4,46 м (2H, o-CH2), 1,521,64 м (W, CH2), m (3H, CH3), 11 ,19 с (TH, Ar -OH). Rf 0,899 (этилацетат:гексан=1:5). Табылды, %: С (68,01), О (24,73), Н (7,26). Есептелген, C (68.02), O (24.71), N (7.27). 2-әдіс Дин-Старк саптамасымен жабдықталған колбаға 5,0 г Н+ КУ-2 шайыры, 10 г (72 ммоль) СА, 66,0 мл (720 ммоль) бутанол-1, 100 мл құрғақ бензол зарядталып, 8 сағат қайнатады Содан кейін реакциялық қоспаны катионалмастырғыштан бөледі, бензол мен спирт дистилденеді. Қалдық вакуумда тазартылады (шығымы 56,1%). 3-әдіс Колбаға 25 мл құрғақ бензол, 5,0 г (36 ммоль) SA, 5,0 мл (39,6 ммоль) бутил спирті және 0,44 г (2,52 ммоль) p-TsOH салады. Қоспаны қайнағанша қыздырып, 6 сағат ұстайды.Суытқаннан кейін колбаның ішіндегісін 20 мл су құйып бөлгіш воронкаға салып шайқайды және тұнбаға қояды. Төменгі сулы қабат ағызылады, май 10 мл сумен және концентрлі натрий гидрокарбонат ерітіндісімен лакмусқа сілтілі реакцияға дейін және қайтадан сумен жуылады. Жуылған өнім сусыз магний сульфаты үстінде кептіріледі. Эфир иісі бар түссіз майлы сұйықтық түріндегі өнім дистилденді (шығымы 79,2%). 4-әдіс Термометрмен және түзу конденсатор мен қабылдағышқа қосылған шырша рефлюкс конденсаторымен жабдықталған екі мойынды колбаға 5,0 г (32,9 ммоль) метилсалицилат, 3,9 г (52,64 ммоль) бутанол1, 0,16 г (0) салынады. ,4 ммоль) натрий гидроксиді. Қоспа қыздырылады. көздің жауын алатын метанол толығымен тазартылады (бу температурасы 67–70 °C). Реакциялық қоспаны салқындатады, 100 мл сумен жуады, органикалық қабатын ажыратады, сулы қабатын 30 мл бензолмен экстракциялайды, сығынды органикалық қабатпен біріктіріліп, вакуумда тазартылады. 4,3 г бутилсалицилат алынады; 67% теориялық нәтиже береді. Сол сияқты, Z әдісі бойынша келесілер алынды: Этилсалицилат (1): шығымы 54,8%, б.б 100-104 (3-5 мм Hg) немесе 250 ОЖ, 1.5205, d D20 1.1299. ЯМР lH, M.D.•. М (4Н, фенилен), 3,89-4,29 М (2Н, о-СН2), м (4Н, СН2), м (3Н, СН3), 10,82 с (W, AtOH). Rf 0,902 (этилацетат:гексан=1:5) . Табылды, %: С (65,06), О (28,92), Н (6,02). Есептелген, %: С (65,05), О (28,88), Н (6,07). Әдебиет деректері бойынша T. KIP. 234 OC, 1,5296, d 2D0 1,1211 [79]. Пропилсалицилат (II): шығымы 60,64%, б.б 105-107 ОЖ (3-5 мм рт.ст.), n? 1.5181, 1.1201. Әдебиеттер бойынша Т.кип. 107 ОЖ (5 мм Hg) [12], 245 ОЖ [79], 1,5155 [12]. Изобутилсалицилат (IV): шығымы 71,3%, б.б 128-131 ос (3-5 мм рт.ст.), 1,5101, d2D0 1,1253. Rf 0,905 (этилацетат:гексан=1:5) 260 ОЖ, б? 1.5087 [79]. Пентилсалицилат (V): шығымы 77,7%, б.б 145-147 ос (3-5 мм рт.ст.), 1,5185, 1,0741. Rf 0,909 (этилацетат:гексан=1:5) 132 os (5 мм Hg) [12], n: 1,5078 [12]. Гексилсалицилат (VI): шығымы 79%, б.б 150-153 ОЖ (3-5 мм рт.ст.), 1,5001, d2D0 1,0290. Rf 0,912:5) . әдеби деректер бойынша Т.кип. 155–160 ОЖ (8–10 мм Hg) [10]. Диметил-Р-(О-салицилоил)этилфосфонат (IX) he ОМе 25 мл құрғақ бензол, 5,0 г (36 ммоль) SA, 6,1 г (39,6 ммоль) диметил-п-гидроксиэтилфосфонат және 0,44 г (2,52 ммоль) p-TsOH. Реакциялық қоспаны 6 сағат қайнатады.Суытқаннан кейін колбаның ішіндегісін 20 мл сумен бөлгіш воронкада шайқап, тұндырады. Төменгі, сулы қабат ағызылады, май сілтілі реакцияға дейін 10 мл сумен және концентрлі натрий гидрокарбонат ерітіндісімен және қайтадан сумен жуылады. Жуылған өнім сусыз магний сульфаты үстінде кептіріледі. Қалдық 3-5 мм сын.бағ. қалдық қысымда вакуумда дистилденеді, 143-147 °С қайнаған, аздаған эфирлік иісі бар ашық сары майлы сұйықтықтың бір бөлігін жинайды, n? 1,5061, 1,2811, Rf 0,677 (ацетон:бензол = 1:25). Өнімділік 67,8 пайызды құрады. l H, ppm (NTC): м (4Н, фенилен), 4,34-4,47 м (2Н, o-CH2), 2,252,46 д (6 Гц, 2Н, P-CH2), 3,64-3,74 м (6Н, O-CH3), 1,02 r (W, AFON). Табылды, 0/6: C (48,17), O (35,05), H (5,47), P (1:1,31). есептелген, C (48,18), o (35,01), n (5,51), P (1 1,3), 274. Дәл осылай қабылданды: диэтил-Р-(О-салицилоил)этилфосфонат (X) шығымы 60,2%, б.п. 178-182 os (3-5 мм рт.ст.), 1,4998, df)0 1,2143 . Rf 0,522 (ацетон:бензол 1:25) Табылды, С (51,66), О (3 1,79), Н (6,29), Р (10,26). есептелген, C (51,66), o (3 1,76), n (6,34), P (10,25). 302. диизопропил-Р-(О-салицилоил)этилфосфонат (М): шығымы 53,3%, б.б. мм сын.бағ.), n20 1.4978, 1.1658, Rf 0,398 (ацетон:бензол 1:25) . 1 N, ppm (CHU)•. m "H, фенилен), d (7 Гц, 2Н, o-CH2), m (2H, P-CH2), m (2H, 0-CH), m (12H, CH3), 10,96 c (W, Ar-OH), Табылды, С (54,55), О (29,09), Н (6,97), Р (9,39). есептелген, C (54,54), O (29,06), N (7,02), P (9,38). M+ 330. Ацетилсалицил қышқылының аллил эфирі (XII) с—о
5,0 г (27,8 ммоль) АСҚ, 2,0 г (14,5 ммоль) жаңа күйдірілген калий карбонаты және 20 мл сусыз TLFA қоспасы 60–90 °C температурада 30 минут бойы рефлюкспен қыздырылады және карбонат толығымен ерігенше араластырады. калий. Содан кейін 3,4 г (28,1 ммоль) аллил бромидін порциямен қосады және қоспаны тағы 1,5 сағат қыздырады.Одан кейін 40 мл су қосып, қоспаны эфирмен экстракциялайды. Еріткіштің дистилляциясынан кейін техникалық өнім дистилденеді, фракцияны жинайды - түссіз майлы сұйықтық 130-134 ° C / 3-5 мм рт.ст. кірістілікпен 82,7% 1,5145, 1,1400). R f 0,700 (гексан:бензол = 2:3) . Табылды, %: С (65,45), О (5,45), n (29,09). есептелген, s (65,45), o (29,06), n (5,49). Алилсалицилат (VII) дәл осылай алынды: шығымы 87,5%, T. bp. 130-134 ОЖ (3-5 мм рт.ст.), n?} 1.5326, 1.1404. Әдебиеттер бойынша 1,5316 [16]. диапазон 1 H, ppm (NTC): m "H, фенилен), 4,75 d (9Гц, 2Н, CH2), m (lH, ns=C), m (2H, C=CH2), 2,08 с (3H, CH3) . R f 0,650 (гексан • бензол 2:3). Табылды, С (67,41), О (26,97), Н (5,62). есептелген, 0/6: C (67,41), O (26,94), H (5,66). Алилоксиалилсалицилат (XIII) о—нр-нс 5,0 г (36,2 ммоль) SA, 5,0 г (36,2 ммоль) жаңа күйдірілген калий карбонаты және 20 мл сусыз DMF қоспасы 60-90 ° C температурада 30 минут бойы рефлюксте қыздырылады, калий карбонаты толығымен болғанша араластырады. ерітілген. Содан кейін 8,9 г (72,4 ммоль) аллил бромидін бөліктерге қосып, тағы 3 сағат қыздырады.Содан кейін 60 мл су қосып, қоспаны эфирмен экстракциялайды. Еріткіштің дистилляциясынан кейін техникалық өнім дистилденеді, фракцияны, түссіз майлы сұйықтықты жинайды, 120-125 ° C / 3-5 мм рт.ст. қайнатады. (шығыс 82,4 н? 1,5120, d'D0 1,0405). Rf 0,685 (гексан:бензол 2:3) . Табылды, С (71,56), О (22,02), Н (6,42). есептелген, 0/6: C (71,54), O (21,99), H (6,47). 2-аллилоксиметилбензоат (XIV) OCH2CH=CH2OMe 5,0 г (32,9 ммоль) метилсалицилат пен 10 мл 35% NaOH қоспасына 3,0 мл (3,98 г, 32,9 ммоль) аллил бромиді және 50 мл сусыз ДМФ тамшылатып қосады. Қоспаны 70-80°С-та 8 сағат бойы араластыра отырып, рефлюкспен қыздырады. Содан кейін 50 мл су құйылады және қоспаны эфирмен экстракциялайды. Еріткіштің дистилляциясынан кейін техникалық өнім дистилденеді, фракцияны жинайды, түссіз майлы сұйықтық, 98-102 ° C / 3-5 мм рт.ст. қайнатады. (кіріс 63,8%, 1,0603). Табылды, %: С (68,75), О (25,01), Н (6,24). есептелген, C (68,74), O (24,97), n (6,29). Салицил қышқылының глицидил эфирі (VIII) 1-әдіс. 5,0 г (22,7 ммоль) аллил салицилат ерітіндісіне 5,0 мл 35% сутегі асқын тотығы ерітіндісінің 20,0 мл этанолдағы, 15 °C дейін салқындатылған, температураны сақтай отырып, 8,0 мл 6 М натрий гидроксиді қосыңыз. 15-20 ос. Қосу аяқталғаннан кейін қоспаны 3 сағат бойы 20-2500 температурада араластырады.Содан кейін қоспаны NI-мен жуып, эфирмен экстракциялайды. Эфирлік фаза 3% 100 сумен жуылады және MgSO4 үстінде кептіріледі. Эфирді айдаудан кейінгі қалдық дистилденеді, фракция - түссіз майлы сұйықтық, аздаған эфир иісі бар (шығымы 56,2%, 102-105 os / 3-5 мм рт.ст., n2D0 1,3290, Rf 0,710 (гексан:небензе) :3). LIR l H, ppm (CHU)•. 6,95-7,93 м (4Н, фенилен), d (7 Гц, 2Н, СН2), м (2Н, o-CH2), 3,86-3,89 м (lH, HC-0), 2 ,26 с (ZN, SNZ) . Табылды, С (61,86), О (32,99), Н (5,15). Есептелген, C (61,85), O (32,96), n (5,19). м+ 194. 2-әдіс. 5 г (36,2 ммоль) SA және 2,5 г (18,1 ммоль) жаңа күйдірілген калий карбонатының қоспасы 1 сағат бойы 80–90 °C температурада 40 мл сусыз DMF ерітіндісінде араластырылады. 10 мл DTLFA және 0,2 г калий йодидіне 3,3 г (36,2 ммоль) эпихлоргидрин қосады және сол температурада 6 сағат бойы араластырады.Суытылады, сүзіледі, фильтрат су ағынды сорғыда вакуум температурасында буландырылады. 50 °C, шайырлы массаны алу. 5 г (25,7 ммоль) салицил қышқылы глицидил эфирі, 50 мл н тұз қышқылы ерітіндісі қоспасы 6 сағат бойы рефлюкспен өңделеді.Барий карбонатымен бейтараптандырылғаннан кейін қоспаны сүзеді, эфирмен (3х20 мл) экстракциялайды және фильтратты дистилденеді. вакуум, ашық сары фракцияны жинау. Мақсатты өнім 1-(0-салицилоил)глицерид 72% шығымдылықпен алынды, б.қ. 102-105 ОЖ / 1-3 ммHg, P: 1.3762. 3-[2-(диметоксифосфорил)этокси-2-гидроксибензоат (XVII) Салицил қышқылының 2 г (10,3 ммоль) глицидил эфирі, 10 г (64,1 ммоль) жаңа тазартылған 2-диметоксифосфорилетанол және 4 тамшы концентрлі күкірт қышқылының қоспасы 4 сағат бойы рефлюкспен өңделеді.Барий карбонатымен бейтараптандырылғаннан кейін қоспасы болады. сүзіледі, эфирмен (3 х 20 мл) экстракцияланады және фильтрат вакуумда дистилденеді. Мақсатты өнім Н [2 (диметоксифосфорил) этокси] 2 гидроксибензоат, ол ашық сары майлы сұйықтық болып табылады, шығымы 53%, б.б. 112-115 ОЖ / 3-5 ммHg, n2D() 1,3151. ЯМР 1Н, мл. (NTC): m (фенилен, 4Н), m (614, c-o және CH-0H), 3,89 d (5 Гц, 2Н, O-CH2), m (2H, P-CH2). M+ 348. 2—(Бензоилокси)метилбензоат (XV)онзсоос 10 г (65,7 ммоль) метилсалицилатты 65 мл 6 н NaOH-да араластырғыш, термометр және қосу шұңқыры бар үш мойынды реакторда ерітіңіз. Біртекті реакциялық масса пайда болғаннан кейін ерітіндіге тамшылатып 11 г (78,8 ммоль) бензоилхлорид қосады. Реакция соңында қоспаны эфирмен (3х20 мл) экстракциялады, сулы қабат n HCl-мен бейтараптандырылды. Ақ флокулентті тұнба бөлініп, эфирмен жуылады және кептіріледі. Қалдық этилацетаттан қайта кристалданады. Қосылыстың шығымы 9 г (53,5%), м.к. 84-86 Ос. Табылды, С (70,73), О (25,00), Н (4,69). есептелген, C (70,3 1), O (24,97), H (4,72). R g 0,830 (гексан:бензол 2:3). (XXI) он о Араластырғышпен және екі тамшы шұңқырмен жабдықталған 150 мл үш мойынды реакторда 5,0 г (57,9 ммоль) морфолин 20 мл 6 н натрий гидроксиді ерітіндісінде ерітілген. Жаңадан дайындалған салицилоилхлорид пен 6 н NaOH бір мезгілде 30 минут бойы 5–10 °C температурада қосылады (әмбебап индикатор қағазы бойынша рН 9,0 деңгейінде ұстау үшін). 5-10 °С температурада бір сағат әсер еткеннен кейін реакциялық қоспаны эфирмен (2 х 30 мл) экстракциялайды және сулы қабат әмбебап индикатор қағазы бойынша рН 2,0 дейін 1 н HCl қышқылдандырылады. Содан кейін оны 4°С дейін салқындатады, тұнбаны сүзеді, 60 мл эфирмен жуады және бөлме температурасында кептіреді. Техникалық алынды этанолдан қайта кристалданады. Ақ аморфты зат алынады (3,8 г, 65%), м.п. 165-168 ос. Rf 0,74 (бутанол-1). Табылды, %: С (64,08), О (23,48), Н (6,35), N (6,73). есептелген, 0/0“. C (63,76), О (23,16), Н (6,32), N (6,76). TLR lH, ppm (TLSO-T): 3,19–3,32 м және м аймағындағы морфолин фрагментінің тән мультиплеттері. Сол сияқты, біз 1 алдық: (XVIII): Өнім шығымы 47,7%, м.к. 165-167 Ос. R f 0,870 (пропанол:су=9:1). Әдебиет деректері бойынша м.п. 165-166 Ос. [66]. Табылды, 0/6: C (55,39), O (32,79), H (4,65), N (7,18). есептелген, оксо: C (55,37), O (32,74), H (4,68), N (7,21). (XIX): кірістілік 43,8 Rf 0,890 (пропанол:су=9:1) . Табылды, %: С (57,41), О (30,59), Н (5,30), N (6,70). есептелген, C (57,40), O (30,57), H (5,40), N (6,63). қышқыл (XX): Шығымдылық 22,3%. Rf 0,890 (бутанол-1). Табылды, С (59,22), О (28,61), Н (5,89), N (6,28). есептелген, 0/6: C (59,19), O (28,67), H (5,87), N (6,27). Салицилгидроксам қышқылы (XXII) [105] он о NH-OH Реакторға 100 г 12% натрий гидроксиді ерітіндісі, 6,8 г (98,7 ммоль) гидроксиламин гидрохлориді құйылады және араластыра отырып тамшылатып 5 г (32,9 ммоль) метилсалицилат қосылады, содан кейін қоспасы қалдырылады. 18 сағат Өнім 2 н HCl ерітіндісінен тұндырылады және ыстық судан қайта кристалданады. Тазартылған өнімнің шығымы 2,93 г, 58,6%. Т п. 170-172 туралы б. әдебиет деректеріне сәйкес t, п. 168–170 os [7]. Rf=0,82 (бутанол-1). Табылды, С (54,90), О (3 1,34), Н (4,61), N (9,15). есептелген, C (54,88), O (3 1), H (4,64), N (9,17). Өнім (XXIII) дәл осылай алынды. кірістілік 79,3%. Т п. = 54-56 ос. 0,78 (бутанол-1). Табылды, С (61,53), О (24,59), Н (6,71), N (7,18). Есептелген, C (61,59), O (24,5 1), H (6,71), N (7,19). 3.4 Биологиялық белсенділікті зерттеу әдістері Зерттеу үшін 14 күн карантинге алынған сау жыныстық жетілген жануарлар пайдаланылды. Тәжірибелік жануарларды күтіп-баптау тәжірибелік биологиялық клиникаларды (виварийлерді) орналастыру, жабдықтау және ұстаудың қолданыстағы санитарлық ережелеріне сәйкес болды. Жануарлар қолданыстағы ережелерге сәйкес стандартты диетада ұсталды. Азықтандыру белгіленген уақытта жүргізілді. Тәжірибелер салмағы 170,85±9,47 г ұрғашы егеуқұйрықтарға жүргізілді. Топтарға бөлу қарапайым рандомизация әдісімен жүзеге асырылды. Әр топта 6-7 тұқымды егеуқұйрықтар болды. 1-топ — бақылау, гипертермиялық реакция жасау мақсатында жануарларға пирогенді (пирогенді) бұлшықетке енгізді [106]. Ректальды температура пирогенді енгізер алдында және пироген енгізгеннен кейін 18 сағаттан кейін OMRON цифрлық термометрімен өлшенді. 2-топ пирогенді енгізгеннен кейін 18 сағаттан кейін 50 мг/кг дозада СК қабылдады; 3-топ 18 сағаттан кейін 50 мг/кг дозада АСА қабылдады; 4-17 топтар пирогенді 50 мг дозада енгізгеннен кейін 18 сағаттан кейін қабылдады. /кг Бұл дозаны таңдау егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулерде салицил қышқылы туындыларының тиімді емдік дозалары туралы әдебиет деректерін ескере отырып жасалды [66]. Өсімдік майы еріткіш ретінде 1: 1 қатынасында пайдаланылды. SA, ASA және олардың туындылары түтік арқылы асқазанға енгізілді.Тәжірибе нәтижелерін өңдеу, орташа арифметикалық (M), орташа арифметикалық қатені (m) табу үшін статистикалық әдістер қолданылды. SA туындыларының бактерияға қарсы әрекетінің скринингі SA 2% спирт ерітіндісімен салыстырғанда жүргізілді. Зерттелген қосылыстар да 2% ерітінді түрінде дайындалған. Микробқа қарсы әсері стандартты диск әдісімен E. coli M-17 стандартты штаммында (колибактериялар) және Staphylococcus aureus 20 штаммында зерттелді. Зерттеуде сүзгі қағаз дискілері қолданылды, зарарсыздандырылды және ерітінділермен сіңдірілген. Физиологиялық физиологиялық ерітіндідегі бактериялардың суспензиялары мл-ге 5×10 8 микробтық жағдайда (лайлану стандарты бойынша) қоректік ортасы бар ыдысқа енгізілді және оның бетіне көгалдармен себілді. Сынақ ерітінділері бар дискілер стерильді пинцетпен орналастырылды, ал инокуляциялар 37 ° C температурада термостатта инкубацияланды. 24 сағаттан кейін дискілердің айналасындағы өсуді тежеу аймақтарының диаметрі өлшенді [108]. Жаңа SK туындыларының жедел уыттылығын зерттеу салмағы 20–28 г (22,83 ± 0,46 г) ақ тышқандарда жүргізілді. Сынақ үшін зерттелетін заттардың заттары 20 °C бөлме температурасында тазартылған өсімдік майында ерітілді. Зерттелетін химиялық заттардың емдік белсенділігі ішке қабылдау жолымен көрсетілгенін ескере отырып, зерттелетін заттар түтік арқылы асқазан ішіне енгізілді. Өсімдік майы еріткіш ретінде келесі қатынаста пайдаланылды: 1. Заттар 1000-нан 5000 мг/кг-ға дейінгі дозада зерттелді. Зерттелетін фармакологиялық заттарды алған тәжірибелік жануарлармен қатар бақылау жануарлары да осындай жағдайда ұсталды. Бақылау жануарларына баламалы көлемде еріткіш – тазартылған өсімдік майы асқазан ішіне енгізілді. Зерттелетін заттарды енгізгеннен кейін тышқандар 15 күн бойы бақыланды. Бұл ретте бірінші күні бақылаулар күндізгі жарық уақытында үздіксіз, ал келесі күні мезгіл-мезгіл күндізгі уақытта жүргізілді. Уланудың клиникасы, оның ұзақтығы және қайтыс болғандар саны атап өтілді. Мінез-құлық, тамақтану белсенділігі, дене салмағының динамикасына көңіл бөлінді [89]. Өлген жануарлар ашылды, ішкі ағзаларына макроскопиялық зерттеу жүргізілді. Аутопсия кезінде жануарлардың паренхималық мүшелерінің жағдайы (өкпе, бауыр, көкбауыр, бүйрек және асқазан) зерттелді, олардың түсі мен орналасуы белгіленді. SC туындылары ульцерогенді әсерге ие болуы мүмкін болғандықтан, органдарды макроскопиялық зерттеу асқазанның шырышты қабатының жағдайына назар аударды. жүктеу/скачать 5,93 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|