Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии имени академика М. Я. Студеникина лечебного факультета фгаоу во рниму имени Н. И
жүктеу/скачать 4,7 Mb. Pdf көрінісі
|
Том 3 Аллергология, онкогематология, дерматология и неврология
|
Генетические факторы. Лейкозы возникают в результате мутаций в генах клеток-предшественников, включая стволо- вую, имеющих решающее значение в гемопоэзе. Доказатель- ствами этого является наличие как случайных, так и споради- ческих кариотипических аномалий в лейкозных клетках у большинства детей с лейкозами; повышенная частота заболе- вания при некоторых хромосомных заболеваниях; случаи се- мейной лейкемии; высокая согласованность развития лейкемии у однояйцевых близнецов; определение различных аллелей в конкретных генах. Исследования геномных ассоциа- ций недавно выявили несколько однонуклеотидных полимор- физмов зародышевой линии, связанных с существенно более высоким риском развития ОЛЛ и встречающихся 207 в генах, участвующих в регуляции транскрипции и дифферен- цировке В-лимфоцитов. Выявлена связь между экспрессией некоторых генов и риском развития детского ОЛЛ, в том числе ARID5B, IKZF1, CDKN2A, GATA3, CEBPE, ERG, BM11-PIP4K2A. Генетические аномалии играют основную роль в понима- нии биологии и определении тактики лечения лейкозов. Моле- кулярные основы лейкемогенеза связаны с различными меха- низмами, включая изменения в клеточных сигнальных путях, с мутациями, которые влияют на активность или экспрессию специфических киназ и других белков, аберрантную экспрес- сию протоонкогенов или подавление генов-супрессоров, а также экспрессию химерных факторов транскрипции вслед- ствие хромосомных транслокаций. Следствием транслокаций является активация протоонкогенов и их превращение в онко- гены, следствием делеций – инактивация генов-супрессоров злокачественности. Считается, что множественные повторяю- щиеся хромосомные изменения, связанные с измененной регу- ляцией и функцией клеточных онкогенов, играют ключевую роль в лейкемогенезе при лейкозах. Генетические изменения при лейкозах включают число хромосом (плоидность), струк- турные перестройки и мутации. Для каждого хромосомного из- менения обсуждаются молекулярные и клинические особенно- сти, а также прогностическое влияние конкретных изменений. Некоторые наследственные синдромы с установленными хромосомными аномалиями связаны с увеличением заболевае- мости детскими лейкозами. Так, у детей с трисомией 21 хромо- сомы (синдром Дауна) или синдромом Эллиса – ван Кревельда (триодермическая хондродисплазия) вероятность развития лейкемии в 10-20 раз выше, чем у здоровых детей. Достоверно чаще острый лейкоз возникает у людей, страдаю- щих некоторыми генетическими заболеваниями. Это, прежде всего, болезни с нарушением репарации молекулы ДНК, такие как наследственные апластические анемии, например анемия 208 Фанкони, синдром Блума, врожденный дискератоз. При пер- вичных иммунодефицитах (атаксии-телеангиэктазии, Х-сцеп- ленной агаммаглобулинемии, тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, синдроме Ниймеген и др.) у пациентов страдает противоопухолевый иммунитет, что при- водит к развитию ЗНО. Частота лейкозов несколько выше, чем ожидалось, в се- мьях больных данным заболеванием. У братьев и сестер детей с лейкозами, включая ОЛЛ, риск развития заболевания при- мерно в 2–4 раза выше, чем у неродственных детей в общей популяции. Риск конкордантности для детской лейкемии у монозиготных близнецов приближается к 100 %, но для ОЛЛ, диагностированного в возрасте старше 1 года, риск намного ниже, примерно 1 из 10, и уменьшается с возрастом. жүктеу/скачать 4,7 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|