К вопросу о патогенетических механизмах
Факторы, влияющие на нейрогенез и регулирую-
жүктеу/скачать 152,18 Kb. Pdf көрінісі
|
| Факторы, влияющие на нейрогенез и регулирую-
щие активность стволовых клеток Процессы развития нервной системы регулируются сложным взаимодействием белковых сигнальных моле- кул и нейромедиаторов. Следующие факторы влияют на нейрогенез и регулируют активность стволовых клеток: сигнальные пути – Notch, Ephrin-B/EphB, Smad4, Wnt; нейротрофины и ростовые факторы – BDNF, NGF и их рецепторы (TrkA, TrkA, TrkA, p75), FGF1, FGF2, EGF, IGF1, CNTF, VEGF, BMPs, SDF1 и рецептор СХСR4; воспалитель- ные цитокины – IL-1 β , IL-1 α , IL-6, TNF- α , IL-4; Toll-подоб- ные рецепторы – TLR4, TLR2. Подробно с данным вопро- сом можно ознакомиться в обзоре Decimo c соавт. [17]. Предполагается, что дисфункции стволовых клеток может способствовать укорочение теломер хромосом [19], длина которых регулируется активностью теломе- разы [20]. Теломераза состоит из белковой каталитиче- ской субъединицы, теломеразной реверстранскриптазы (TERT) и теломеразной РНК (TR), которая относится к семейству малых ядрышковых РНК, содержащих H/ACA бокс [13]. Энзиматическая активность теломеразы у че- ловека имеет место в раннем пренатальном периоде, в то время как в тканях взрослых людей она низкая, либо не определяется вовсе. Активация теломеразы происхо- дит в большинстве раковых и трансформированных кле- точных линий, а её ингибиция в этих клетках ведет к их старению и гибели [13]. В раковых клетках человека hTR и hTERT доставляются к теломерам в s-фазе клеточного цикла, в то время как в других его фазах hTR локализуется в ядерных кольцевых телах – телах Кахаля (Cajal bodies), а hTERT – в так на- зываемых “TERT foci”. Тела Кахаля являются, по-видимо- му, местом сборки и созревания теломеразы. Непосред- ственно, перед локализацией hTR и hTERT в теломерах, оба эти компонента обнаруживаются в структурах, тесно связанных с телами Кахаля [21]. Предполагается, что кро- ме контроля длины теломер, теломераза имеет и другие механизмы воздействия на стволовые клетки, например, свободный теломеразный белок может стимулировать их активность [22]. Вероятно, SMN может также иметь отношение к регу- ляции активности стволовых/прогениторных клеток. Так, показано, что кроме своей ключевой функции, биогенеза малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНП), он имеет отношение к созреванию ядрышковых РНП, и в частно- сти теломеразного комплекса [13, 23–24]. Мутантный SMN-белок, который утратил первые 27 аминокислот (SMN Δ N27), перераспределяет нормальную субклеточ- ную локализацию hTERT (TERT человека) и уменьшает эф- фективность реконструкции теломеразы in vitro в лизате ретикулоцитов кролика [13]. Недавно было предположено, что SMN может способ- ствовать регуляции выхода из клеточного цикла клеток линии моторных нейронов МN1 посредством взаимодей- ствия с РНК-связывающимся белком HuD. Такое взаимо- действие полностью отсутствовало у пациентов со СМА1, имеющих мутации в гене SMN [25]. Паттерн экспрессии SMN на ранних стадиях развития позволяет рассматривать этот белок, как вовлеченный в нейрогенез. SMN РНК выявляется диффузно в эпите- лии нервной трубки и в мигрирующих невральных клет- ках [26]. Во втором триместре развития плода человека экспрессия имеет место в нейробластах передних рогов спинного мозга, клетках эпендимы и, в меньшей степени, в клетках задних рогов и дорзальных ганглиев. У взро- слых людей, когда центральный канал в спинном мозге облитерирует и клетки эпендимы завершают роль герми- нативного эпителия [26], SMN экспрессируется, главным образом, в моторных нейронах, хотя экспрессия этого гена отмечена и в других отделах ЦНС [26]. жүктеу/скачать 152,18 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|