Апоптоз при нейродегенеративных заболеваниях

Апоптоз при нейродегенеративных заболеваниях (на примере болезни Альцгеймера) 
 
Как известно, при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС происходит разрушение 
синаптического аппарата нейронов, а также гибель самих нервных клеток. При болезни Альцгеймера 
основным фактором ее патогенеза является избыточный синтез 

-амилоида и/или его недостаточное 
разрушение и удаление из ткани головного мозга, что приводит к образованию амилоидных 
сенильных бляшек, повреждающих нейроны и разрушающих межнейрональные синапсы. Такую же 
роль играют и нейрофибриллярные клубки, образующиеся в результате выработки аномального тау-
протеина. 
Повреждения нейронов, их дендритного аппарата, синапсов вызывают локальную воспалительную 
реакцию, в которой активное участие принимают микроглиальные структуры. При воспалении в 
нервной ткани накапливаются многие цитокины, в частности, ФНО

. Имеются и многие 
дополнительные патогенетические факторы, которые усугубляют развитие этого заболевания.
К таким дополнительным факторам относятся, например, нарушение обмена глюкозы в нервной 
ткани, энергодефицит, усиление перикисного окисления, повреждение и недостаточность 
антиоксидантных систем нейронов, недостаточность ацителхолиновой и некоторых других 
трансмиттерных систем головного мозга. 
В конечном итоге все факторы патогенеза направлены к одной цели: разрушение 
межнейрональных связей и гибель нервных клеток. Именно эти нейродегенеративные изменения и 
реализуют клинику и исход болезни Альцгеймера. 
В настоящее время достоверно установлено, что основным механизмом, приводящим к гибели 
нейронов, является их апоптоз. Апоптоз нейронов может запускаться несколькими путями (Рис. 13). 
Во-первых, 
повреждение нейронов за счет накопления 

-амилоида 
и образования 
нейрофибриллярных клубков резко увеличивает окислительный клеточный стресс, ведет к 
интрацеллюлярному накоплению активных форм кислорода. Это, в свою очередь, вызывает 
активацию NMDA-рецепторов и открытие кальциевых каналов в мембране нейронов. Повышение 
уровня Са
++
в протоплазме нейронов активирует прокаспазы и, далее, весь каскад «казнящих каспаз». 
Во-вторых, учитывая, что часть нейронов гибнет за счет развития некробиоза и некроза, в нервной 
ткани развивается процесс воспаления и, как его неизменный спутник, происходит накопление 
провоспалительных цитокинов, в том числе – и ФНО

.
Контакт этих цитокинов с «рецепторами 
смерти» клетки запускает механизм «инструктивного апоптоза». 
В-третьих, в результате развития болезни Альцгеймера происходит разрушение синапсов, и 
нервные клетки теряют связь друг с другом. Как мы помним, в эмбриональной нервной ткани это 
обстоятельство является триггером для запуска внутриклеточных механизмов апоптоза. Судя по 
всему, этот же механизм действителен и для нервной ткани взрослого организма. 
Таковы основные сведения о роли апоптоза в развитии патологии органов и систем организма, а 
также о его участии в ряде физиологических процессов. 
Таким образом, в основе достаточно большого числа патологических процессов лежат нарушения 
регуляции апоптоза. У взрослых могут регистрироваться лишь дефекты с ограниченными фенотипическими 
проявлениями, поскольку организмы с обширными дефектами такого рода гибнут на ранних этапах 

онтогенеза. Наиболее характерным проявлением недостаточности апоптоза является развитие 
аутоиммунных процессов и злокачественных новообразований, проявлениями усиленного апоптоза служат 
аплазии и дегенеративные процессы, а также некоторые уродства с дефектами тканей. Вклад апоптоза в 
реализацию различных форм патологии находится еще в процессе осмысления, хотя уже сейчас ясно, что в 
одних случаях он может быть ключевым, а в других — определяет тот патологический фон, на котором 
развертываются специфические процессы. Очевидно, что эти закономерности апоптоза в целостном 
организме следует учитывать при разработке стратегии и тактики лечения различных форм патологии. 
Смирнов И.Е., Паунова С.С. 
НЦЗД РАМН г. Москва, Россия 
Литература 
Роль апоптоза в патогенезе заболеваний.Белушкина Н.Н. 
http://www.science-
faculty.net.ru/lek/apoptosis.htm
 
1. Arends MJ, Morris RG, Wyllie AH. Apoptosis. The role of the endonuclease. Am J Pathol. - 1990; 
136:593-608. 
2. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы // Успехи совр. биол. - 1991. – 
т.111,№ 2. – С. 246-259. 
3. Цыпленкова В.Г., Бескровнова Н.Н. Апоптоз // Арх. патол. – 1996. – т.58, № 5. – С. 71-74. 

Лекция 4 
Тема: Апоптоз-генетически детерминированный путь клеточной гибели 
План 
1.
Особенность генной сети апоптоза. 
2.
Рецепторный и митохондриальный путь активации апоптоза. 
3.
Интеграция путей активации апоптоза. 
4.
р53 регулируемая генная сеть. 
5.
Bcl-2 семейство белков - медиаторов апоптоза. 
6.
TNF-alpha индуцирует два пути передачи сигнала. 
7.
Ингибиторы апоптоза. NF-kappaB – ключевой транскрипционный фактор, 
обеспечивающий выживание клетки.
В настоящее время принято считать, что гены, участвующие в регуляции роста и 
развития опухолей (онкогены и гены-супрессоры опухолей), играют регулирующую роль 
в индукции апоптоза. К ним относятся: 
1.
bcl-2 онкоген, который ингибирует апоптоз, вызванный гормонами и 
цитокинами, что приводит к повышению жизнеспособности клетки;
2.
Белок bax (также из семейства bcl-2) формирует димеры bax-bax, которые 
усиливают действие активаторов апоптоза. Отношение bcl-2 и bax определяет 
чувствительность клеток к апоптотическим факторам и является “молекулярным 
переключателем”, который определяет, будет ли происходить рост или атрофия ткани.
3.
c-myc онкоген, чей белковый продукт может стимулировать либо апоптоз, 
либо рост клеток (при наличии других сигналов выживания, например, bcl-2 )
4.
Ген р53, который в норме активирует апоптоз, но при мутации или 
отсутствии (что обнаружено в некоторых опухолях) повышает выживаемость клеток. 
Установлено, что р53 необходим для апоптоза при повреждении клетки ионизирующим 
излучением, однако при апоптозе, вызванном глюкокортикоидами и при старении, он не 
требуется.
. 

жүктеу/скачать 3,24 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: