Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

3.9.3. Изучение фармакокинетической эквивалентности лекарствен
-
ных препаратов
На начальных этапах изучения воспроизведённого препарата подтвер-
ждают его фармацевтическую эквивалентность референтному ЛП, а также 
сопоставимость их профилей растворения. При отсутствии возможности 
регистрации тестируемого ЛП по процедуре «биовейвер» необходимо дока-
зать его фармакокинетическую эквивалентность. Исследование БЭ включа-
ет в себя клиническую и биоаналитическую части (рис. 26). 
Рис. 26.
Схема проведения исследований биоэквивалентности
На этапе планирования КИ следует проанализировать результаты пре-
дыдущих испытаний биоэквивалентности изучаемого лекарственного пре-
парата. При этом необходимо обращать внимание на следующие моменты:
• дизайн исследования и объём выборки;
• критерии включения/невключения;
• референтный препарат (препарат сравнения) и дозировка;
• определяемое вещество (действующее вещество или активный мета-
болит);
• биологический объект (плазма, нативная кровь, сыворотка);
• значение коэффициентов внутрисубъектой вариабельности параме-
тров С
max
, AUC
0-t
;
Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов
195

• значения основных фармакокинетических параметров референтного 
препарата: С
max
, T
max
, Т
1/2
, AUC
0-t
;
• временные точки отбора проб.
На данный момент для исследований БЭ большинства ЛП применяют 
стандартный двухэтапный перекрестный дизайн [213]. При этом каждый 
доброволец принимает сначала один из изучаемых препаратов (тестиру-
емый или референтный – согласно схеме рандомизации), и по истечению 
отмывочного периода – второй препарат. Расчёт объёма выборки, а также 
границ биоэквивалентности осуществляется исходя из значений коэффици-
ентов внутрисубъектной вариабельности (CV
intra
), опубликованных в науч-
ных публикациях или полученных в ходе ранее проводимых аналогичных 
исследований [212, 213]. При вычислении количества добровольцев стати-
стическую мощность устанавливают на уровне 80%. Минимальное коли-
чество испытуемых составляет 12 человек. Стандартные границы БЭ для 
отношений геометрических средних фармакокинетических параметров и 
их 90% доверительных интервалов лежат в диапазоне 80,00–125,00%. 
У ЛП с высоковариабельной фармакокинетикой коэффициент внутри-
субъектной вариабельности (CV
intra
) параметров С
max
и С
max
/AUC
0-t
превыша-
ет 30% [111]. Доля таких ЛП в структуре всех дженериков составляет более 
10% [147]. Примерами высоковариабельных препаратов являются микофе-
ноловая кислота [206, 208, 369], мебеверин [207, 372], комбинация телми-
сартана с амлодипином [362], алендронат натрия [520] и др. При изучении 
таких лекарственных средств целесообразно использовать повторный (ре-
пликативный) дизайн. В данном случае доброволец принимает или тестиру-
емый, или референтный (неполный повторный дизайн), или оба препарата 
более одного раза (полный повторный дизайн). Это приводит к сокращению 
объёма выборки для достижения требуемой статистической мощности ис-
следования [147]. Границы допустимых пределов биоэквивалентности при 
этом можно увеличить до 69, 84 – 143, 19% [112]. 
При изучении лекарственных препаратов с длительным периодом полу-
выведения (более 24 часов) возможно применение параллельного дизайна, 
который не предполагает повторного приема ЛП. При этом добровольцев 

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: