гут быть получены при использовании методов, комбинирующих подходы
молекулярной механики, молекулярной динамики и квантовой химии [468],
что требует применения суперкомпьютеров для выполнения соответствую-
щих расчетов [180, 181].
Критическое рассмотрение приближений и ограничений существующих
в настоящее время методов докинга приведено в работе [257]. Проблемы
с применением этих методов, обычно связаны с недостаточным качеством
информации о 3D структуре макромолекул-мишеней, сложностями учета
разнообразия конформационных состояний гибких лигандов, приближен-
ностью расчета оценок аффинности связывания. Эти проблемы обязательно
должны приниматься во внимание при интерпретации результатов вирту-
ального скрининга с применением докинга.
2.4.4. Дизайн веществ на основе структуры лигандов
Дизайн лекарств на основе структуры-лигандов (Ligand-Based Drug
Design) исторически является первым рациональным подходом к поиску
фармакологически активных веществ. Анализ эмпирических результатов
тестирования биологической активности различных веществ в процессе
фармакологических и токсикологических исследований позволил сформу-
лировать заключение, что «сходные вещества вызывают сходные эффекты».
На этой основе уже в середине XIX века предпринимаются попытки связать
химическую структуру и физико-химические свойства веществ с их биоло-
гической активностью. В 1848 г. J. Blake предположил, что биологическая
активность соли определяется ее основным или кислотным компонентом,
а не солью в целом (отметим, что теория электролитической диссоциации
была предложена Аррениусом только в 1884 г.). В середине XIX века Brown
и Fraser показали, что некоторые конвульсанты меняют свою активность и
превращаются в миорелаксанты, когда третичный атом азота в их молекуле
при метилировании становится четвертичным. Ричардсон при исследовании
влияния различных функциональных групп на биологическую активность
пришел к выводу, что существует некий общий закон, связывающий струк-
туру с активностью. В 1869 году он писал: «Я уверен, что наступит время,
когда книги, называемые «фармакопеи», будут построены на основе рассуж-
дений, и когда химик и врач будут действовать заодно» (цит. по работе [140]).
В 2019 году отмечается 150-летие открытой Д.И. Менделеевым Перио-
дической системы элементов, согласно которой: «Свойства простых тел, а
также формы и свойства соединений элементов, а потому и свойства обра-
зуемых ими простых и сложных тел, стоят в периодической зависимости
от их атомного веса». Установленный Д.И. Менделеевым закон можно рас-
сматривать как первый пример анализа глобальных взаимосвязей «структу-
ра-свойство», позволивший предсказать существование шести ранее неиз-
вестных элементов и довольно точно рассчитать их свойства [141].
H. Meyer (1899) и E. Overton (1901) выдвинули «липидную теорию кле-
точной депрессии», объясняющую разную выраженность эффекта депрес-
Достарыңызбен бөлісу: