Ри. 12. Модели активных центров и их слепков для МАО А (А и В) и МАО В (Б и Г) 70 Промышленная фармация

ния однозначности комплементарного соответствия между молекулами ли-
ганда и мишени число фармакофорных точек, установленных в процессе мо-
делирования, должно быть не менее трех (правило треугольника). Наиболее 
проблемной при использовании 3D методов для построения моделей фарма-
кофоров является стадия суперпозиции конформационно-гибких молекул из-
за неоднозначности выбора расположения структур друг относительно друга.
2.7. Прогнозирование спектров биологической
активности фармакологических веществ
В начале XX столетия развитие фармацевтических исследований бази-
ровалось на парадигме «магической пули», предложенной Паулем Эрлихом, 
согласно которой нужно было найти лекарственное соединение, которое бы 
избирательно взаимодействовало с определенной мишенью в организме и, 
модулируя ее функцию, нормализовало течение патологического процесса 
[473]. Накопленные к XXI веку данные по изучению взаимодействия фар-
макологических веществ с различными молекулярными мишенями привели 
к выводу, что большинство этих соединений (если не все!) обладают аф-
финностью по отношению к нескольким или даже многим мишеням. Так, 
например, известно, что атипичный антипсихотик Клозапин обладает аф-
финностью по отношению к ряду фармакологических мишеней, что обусла-
вливает как его основное фармакологическое действие, так и возникающие 
при его применении в клинике побочные эффекты [381]. 
Экспериментальные исследования взаимодействия многих миллионов 
уже синтезированных и виртуальных химических соединений с тысячами 
молекулярных мишеней невозможно как с экономической, так и с прак-
тической точки зрения [399]. В то же время, нужно минимизировать риск 
выявления побочных и токсических эффектов на стадии клинических ис-
следований, когда уже вложенные в разработку финансовые, временные и 
человеческие ресурсы весьма значительны. Отсюда ясно, что в ходе прове-
дения фармацевтических исследований необходимо на ранних стадиях осу-
ществлять предварительный отбор молекул, с наибольшей вероятностью 
взаимодействующих с целевыми (on-target) мишенями, обуславливающих 
проявление необходимого фармакотерапевтического эффекта, и не взаимо-
действующих с нежелательными (off-target) мишенями, что снижает риск 
возникновения побочных и токсических эффектов. Таким образом, необхо-
димо разработать компьютерные методы, обеспечивающие оценку многих 
видов биологической активности на основе структурной формулы лекар-
ственно-подобного соединения, что позволяет получать прогноз для вирту-
альных еще не синтезированных соединений. 
Впервые такого рода подходы к получению компьютерных оценок были 
разработаны в рамках Государственной системы регистрации и биологиче-
ских испытаний синтезированных в СССР новых химических соединений, 

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: