Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

В то же время, известны случаи, когда структурно сходные молекулы об-
ладают различной биологической активностью [34, 384]. При рассмотрении 
общего пространства химико-биологических взаимодействий выделяют так 
называемые “activity cliffs” [271]. Эти случаи могут представлять особый ин-
терес для поиска оригинальных лекарственных веществ в малоисследованных 
областях химико-биологического пространства и, напротив, являются серьез-
ной проблемой при построении и применении (Q)SAR моделей [266]. 
Известно, что не существует универсального метода оценки структур-
ного сходства, пригодного «на все случаи жизни» [243, 462]. С этой целью 
используют самые разные дескрипторы химической структуры и различные 
количественные характеристики, характеризующие сходство. В литерату-
ре даже обсуждается вопрос, действительно ли существуют “activity cliffs”, 
или же это артефакты, обусловленные несовершенством используемых рас-
четных методов [336, 408]. 
Тем не менее, оценки структурного сходства широко используют как 
для поиска структурных аналогов в химических базах данных, таких как 
ChemNavigator [252], или Integrity [260]. Так, например, в базе данных 
ChemNavigator, введя в качестве запроса структурную формулу ацетилса-
лициловой кислоты, исследователь получит «на выходе» структурные фор-
мулы содержащихся в этой базе данных аналогов этой лекарственной суб-
станции (Рис. 9). 
Рис. 9.
Поиск структурных аналогов ацетилсалициловой кислоты в базе данных 
ChemNavigator (представлены три наиболее похожие структуры)
66
Промышленная фармация. 
Путь создания продукта

Как видно из рисунка 9, помимо структурных формул доступных анало-
гов, исследователю предоставляются: идентификатор структуры (ID) в базе 
данных ChemNavigator, молекулярный вес (MW), расчетное значение лога-
рифма коэффициента распределения октанол-вода (cLogP), а также принад-
лежность к конкретной библиотеке (Collection), показатель чистоты (Purity) 
и (в некоторых случаях) ориентировочный срок поставки образца (Shipping 
Window). 
Оценка величины сходства в простейшем случае осуществляется на ос-
нове так называемого коэффициента Танимото (TC). Для двух структурных 
формул А и B коэффициент Танимото может быть рассчитан по формуле:
где: 
c
– число совпадающих структурных элементов у анализируемых моле-
кул; 
a
– число структурных элементов у молекулы A; 
b
– число структурных 
элементов у молекулы B. 
В качестве структурных элементов могут использоваться различные 
дескрипторы, например, фрагменты. При расчете сходства удобным пред-
ставлением структуры является битовая строка, в которой «1» означает 
наличие соответствующего дескриптора в молекуле, «0» – его отсутствие. 
Значения коэффициента Танимото находятся в интервале между нулем и 
единицей, либо могут быть выражены в процентах. Необходимо подчер-
кнуть, что в некоторых случаях величина TC=100% не гарантирует иден-
тичности структурных формул сравниваемых молекул – возможно, что 
совпадающие структурные элементы по-разному объединены в структуре 
молекул A и B. 
Можно предполагать, что в случае химических соединений, имеющих 
достаточно сложную структуру, оценки активности/свойства химического 
соединения на основе структурного сходства молекул будут менее точными, 
чем на основе (Q)SAR зависимостей или моделей фармакофоров, посколь-
ку специфическое взаимодействие лиганда с рецептором обеспечивается 
отдельными структурными элементами лиганда, а структурное сходство 
рассчитывают для всей молекулы целиком. В работе [406] на основе анали-
за нескольких выборок фармакологических веществ из библиотеки фирмы 
Abbott было показано, что при значении TC>85% лишь в 30% случаев моле-
кулы, действительно, обладают сходными свойствами. 
Тем не менее, во многих случаях поиск аналогов по сходству является 
«методом выбора» при поиске новых фармакологических веществ, посколь-
ку, в особенности для представляющих особый интерес новых молекуляр-
ных мишеней, количество известных лигандов на ранних стадиях исследо-
ваний составляет от одной до нескольких молекул, что недостаточно для 
построения (Q)SAR зависимостей или моделей фармакофоров.

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: