ваемой мишени уже известны вещества, действующие в микромолярных
или даже субмикромолярных концентрациях, этот порог снижается до
IC
50
<10 мкМ, или даже до IC
50
<1 мкМ. Сложности интерпретации количе-
ственных данных об активности также связаны с различием методик экс-
периментального тестирования [383, 478, 513]. Отчасти вносимые этими
факторами погрешности компенсируются статистической устойчивостью
используемого в PASS подхода [437].
Необходимо помнить, что PASS прогнозирует возможность проявления
биологической активности конкретным соединением, однако не позволяет
сделать каких-либо умозаключений относительно величины активности и
условий экспериментального тестирования (доза, путь введения, биологи-
ческий объект, пол, возраст и т.п.), при которых эта активность может проя-
виться. Таким образом, PASS позволяет сузить область экспериментального
тестирования в отношении конкретных соединений, однако любой прогноз
необходимо подтверждать экспериментом.
Особую осторожность следует проявлять при интерпретации прогнози-
руемых PASS побочных или токсических эффектов, поскольку эти эффекты
могут не только проявляться при существенно более высоких, в сравнении
с терапевтическими, дозах, но также могут наблюдаться у сравнительно не-
больших групп пациентов (известно, что многие побочные эффекты воз-
никают вследствие идиосинкратических реакций на прием лекарств) [354].
Следует также подчеркнуть, что PASS не может предсказать, станет ли
конкретное вещество лекарственным препаратом, поскольку это зависит
от ряда различных факторов. Предсказание, однако, может помочь опреде-
лить, на какие виды биологической активности следует протестировать ана-
лизируемое соединение в первую очередь, и какие вещества с наибольшей
вероятностью могут проявить требуемые виды активности.
Перечень прогнозируемых PASS видов биологической активности вклю-
чает в себя как фармакотерапевтические эффекты, так и механизмы дей-
ствия, что позволяет использовать PASS для решения различных задач при
поиске и создании новых лекарственных препаратов:
– идентифицировать, какие соединения следует синтезировать в первую
очередь или отобрать наиболее перспективные соединения среди доступ-
ных образцов, как потенциально обладающие требуемым видом биологи-
ческой активности;
– определить, какие тесты являются наиболее релевантными для выбор-
ки соединений из конкретного химического класса;
– найти новые соединения с требуемым набором видов биологической
активности среди доступных образцов из собственных или коммерчески
доступных баз данных;
– выявить новые эффекты и/или механизмы действия для известных
фармакологических веществ.
Для интерпретации результатов прогноза PASS и поиска соединений
с требуемыми профилями биологической активности нами разработана
компьютерная программа PharmaExpert [436]. Это экспертная система,
1>10>
Достарыңызбен бөлісу: