Если, например, величина Pa равна 0,9, то для 90% соединений из об-
учающей выборки, проявляющих эту активность, значение B статистики
меньше, чем для исследуемого соединения, и только для 10% – больше. И,
соответственно, если мы отклоним предположение о том, что это соеди-
нение обладает активностью, то, в среднем, мы с вероятностью 0,9 совер-
шим ошибку. Если же величина Pa меньше 0,5, то, следовательно, более
половины активных соединений из обучающей выборки имеют значение
B статистики больше, чем для данного соединения, и если мы отклоним
предположение о том, что оно обладает активностью, то совершим ошибку
с вероятностью менее 0,5.
Другой важный аспект интерпретации результатов прогноза связан с но-
визной анализируемого соединения по сравнению с соединениями в обуча-
ющей выборке. Результатам прогноза 0,3<
Pa
<0,7 примерно соответствуют
наиболее вероятные структуры активных соединений в SAR Base (наиболь-
ший наклон
Pa
на рисунке 15), хотя оно может и сильно отличаться от всех
соединений с данной активностью в SAR Base, но, вероятнее всего, оно
«такое же». Если же
Pa
>0,7, то шансы обнаружить активность в экспери-
менте довольно высоки, и соединение, скорее всего, сочетает в себе наибо-
лее важные особенности активных соединений, имеет очень мало общего с
остальными соединениями в SAR Base (левый нижний угол на рисунке 15)
и даже может оказаться родоначальником нового химического класса для
рассматриваемого вида биологической активности.
Возможности PASS ограничены перечнем прогнозируемых видов ак-
тивности, который составлен с учетом современного состояния фармако-
логической науки, и источниками данных о результатах экспериментально-
го исследования органических соединений на биологическую активность.
Создание новых биологически активных веществ – динамично развива-
ющаяся область, постоянно претерпевающая как количественные, так и
качественные изменения. Появляются новые термины, характеризующие
биологическую активность, например, “Drugs Modulating Gene Expression”,
“Transcription Factor Ligands”, “Translation Initiation Factor Inhibitors” [260]
или “Modulators of Alternative Splicing” [241], и др. Усложняется наше по-
нимание связей между молекулярными механизмами действия и вызывае-
мыми ими фармакотерапевтическими эффектами, что привело к появлению
и развитию «сетевой фармакологии [333]. Соответственно, необходимы
постоянные усилия, направленные не только на то, чтобы пополнять обу-
чающую выборку PASS новыми данными о структуре и биологической ак-
тивности органических соединений, но и существенным образом уточнять
понятийный аппарат описания химико-биологических взаимодействий в
ряду «лиганд – мишень – биологический процесс – болезнь» [436].
Кроме того, необходимо отметить, что критерии отнесения соединений
к «активным» и «неактивным» также изменяются со временем. В случае
исследования новых мишеней, для которых лиганды либо не известны,
либо их активность сравнительно невысока, соединения со значениями
IC
50
<100 мкМ могут рассматриваться как активные. Если для рассматри-
76
100>
Достарыңызбен бөлісу: