к химическим классам, в которых анксиолитическая активность ранее не
была установлена [299].
С целью поиска новых антигипертензивных веществ, обладающих ду-
альными механизмами действия, c использованием PASS было выполнено
прогнозирование ассоциированных с этим эффектом 30 молекулярных ме-
ханизмов действия для 183462 молекул из баз данных компаний AsInEx и
ChemBridge. Тестирование
in vitro
четырех соединений, для которых было
предсказано ингибирование ангиотензинконвертирующего фермента (ACE)
и нейтральной эндопептидазы (NEP), подтвердило наличие у них прогнози-
руемых видов активности (для ACE значения IC50 = 10
-7
– 10
-9
M, для NEP
значения IC
50
= 10
-5
M). Также на основе прогноза были выявлены вещества
с такими дуальными механизмами действия, комбинации которых ранее не
были описаны в литературе [391].
Компанией «Oriflame Skin Research Institute» (Швеция) было показано,
что ацетил аспарагиновая кислота (AAA) проявляет омолаживающие кожу
свойства (anti-ageing action), однако механизм этого действия оставался не-
ясным [301]. Прогноз спектра биологической активности с использованием
PASS показал, что AAA может стимулировать регенерацию кератиноцитов
благодаря ингибированию действия матричных металлопротеиназ 1–3 и экс-
прессии F-актина. Проведенные
in vitro
исследования полностью подтвер-
дили результаты прогноза PASS, несмотря на то, что указанные выше виды
биологической активности прогнозировались с невысокими вероятностями.
Прогноз спектров биологической активности для разрешенных к меди-
цинскому применению лекарственных препаратов позволил предположить,
что ряд антигипертензивных средств, ингибиторов ангиотензинконвертиру-
ющего фермента, включая Каптоприл, Эналаприл, Рамиприл и др., может
обладать ноотропным действием [80]. Ноотропную активность трех препа-
ратов этого класса исследовали на мышах по тесту спонтанной ориентации
(поведения патрулирования) в крестообразном лабиринте. Было показано,
что Периндоприл в дозе 1 мг/кг, а Квинаприл и Моноприл в дозе 10 мг/
кг вызывают улучшение показателей поведения патрулирования лабирин-
та, сходным образом с эффектами референсных ноотропных препаратов
Пирацетама и Меклофеноксата (в дозах 300 и 120 мг/кг соответственно).
Установленное ноотропное действие этих ингибиторов АПФ не связано с
их антигипертензивным эффектом, поскольку ноотропное действие имело
место лишь при относительно малых дозах периндоприла, квинаприла и
моноприла, и исчезало при дальнейшем увеличении дозы. Выявление ноот-
ропных свойств у антигипертензивных препаратов открывает возможности
для их нового применения в медицинской практике, что было впоследствии
подтверждено в клинике [296].
Ссылки на дополнительные примеры применения PASS для поиска но-
вых фармакологических веществ могут быть найдены в Google Scholar [498].
Нами также разработана программа GUSAR (General Unrestricted
Structure-Activity Relationships) [59], которая позволяет строить QSAR мо-
Достарыңызбен бөлісу: