Прогнозирование ADMET характеристик

на ранних стадиях разработки таких параметров, как абсорбция, распре-
деление в организме, метаболизм, экскреция (выведение из организма) и 
токсичность (ADMET – Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and 
Toxicity) приобретает особое значение. В предыдущем разделе мы при-
вели информацию о разработанных нами веб-ресурсах для прогнозиро-
вания метаболизма и токсичности лекарственно-подобных соединений и 
привели ссылки на соответствующие публикации. Здесь же остановимся 
вкратце на подходах к прогнозированию других перечисленных выше ха-
рактеристик. 
По-видимому, первые попытки оценить в комплексе шансы изучаемых 
фармакологических веществ стать разрешенным к медицинскому приме-
нению лекарственным препаратом связаны с концепцией «drug-likeness» 
(лекарственного подобия) [367, 494]. Крис Липинский с соавт. предложи-
ли в 1997 году так называемое «Правило пяти» [398], согласно которому 
для хорошей абсорбции при пероральном приеме характеристики соеди-
нения должны удовлетворять следующим условиям: (1) молекулярный вес 
(MW) – не более 500 а.е.м.; (2) коэффициент распределения октанол-вода 
(AlogP) – не более 5; (3) число атомов, являющихся донорами водородной 
связи (HBDs) – не более пяти; (4) число атомов, являющихся акцепторами 
водородной связи (HBAs) – не более 10. Согласно Правилу Липинского, 
молекула не будет проявлять активность при пероральном приеме в случае 
нарушения двух или более из этих четырех условий. Однако эти правила 
были не применимы, например, по отношению к природным соединени-
ям, которые обладают достаточно сложной структурой, а сами правила 
были разработаны на основе анализа относительно простых фармаколо-
гических веществ. В связи с этим, другими авторами были предложены 
модифицированные «Правила», однако в ряде исследований было показа-
но, что применимость «фильтров», основанных на физико-химических ха-
рактеристиках молекул, имеет существенные ограничения [244, 282, 300, 
415, 426, 504]. 
Современные рекомендации для медицинских химиков по дизайну ле-
карственно-подобных соединений учитывают такие характеристики, как 
растворимость, проницаемость через различные биологические барьеры, 
метаболическая стабильность, структурная ригидность, значения pKa, спо-
собность к образованию водородных связей, взаимодействие с транспор-
терами, а для препаратов центрального действия – также проницаемость 
через гематоэнцефалический барьер [306]. 
Наряду с эмпирическими правилами оценки фармакокинетических ха-
рактеристик фармакологических веществ, разрабатывается также большое 
число расчетных методов [234, 256, 404]. К сожалению, значительная часть 
компьютерных программ, предназначенных для оценки ADMET характери-
стик фармакологических веществ доступна только на коммерческой основе. 
Это такие программы как: QikProp компании Schrodinger [458], GastroPlus 
и ADMET Predictor компании Simulation Plus, Inc. [464], PhysChem Suite, 
84

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: