Методы воздействия на раковые опухоли

онкологии. Однако несмотря на значительные успехи в этой области, полного излечения с 
помощью одной химиотерапии удается добиться лишь при ограниченном круге 
опухолевых заболеваний, высокочувствительных к лекарственным препаратам: 
хорионэпителиоме матки, герминогенных опухолях яичка, лимфогранулематозе, лимфоме 
Беркита, остром лимфобластном лейкозе у детей. При химиотерапевтическом лечении 
больных саркомой Юинга, лимфосаркомами, аденокарциномами молочной железы и 
яичника, раком мочевого пузыря и некоторыми другими нозологическими формами 
химиотерапия позволяет получить значительный клинический эффект, но полностью 
излечиваются не более 10% больных. 
Еще скромнее выглядят результаты 
химиотерапии при лечении рака желудка, рака толстой кишки, немелкоклеточного 
рака легкого, а злокачественные опухоли пищевода, печени, поджелудочной и 
щитовидной желез, рак почки и рак шейки матки проявляют значительную 
устойчивость к лекарственному лечению. Тем не менее использование 
химиотерапевтических препаратов при комплексном лечении этих опухолей 
оправдано, поскольку позволяет после удаления опухоли подавить рецидивы 
заболевания и развитие метастазов, а в предоперационном периоде помогает 
уменьшить размер опухоли и облегчить ее хирургическое иссечение. 
Причина столь невысокой клинической эффективности лекарственных методов 
лечения опухолей заключается в том, что полного исцеления можно достичь, только 
поразив все без исключения опухолевые клетки. Требования к лечению инфекционных и 
паразитарных заболеваний не столь суровы — уцелевших после лечения паразитов 
«зачищает» иммунная система. А раковые клетки организму «родные», иммунная система 
на них не реагирует, и если уцелеет хотя бы тысячная их часть, опухоль восстановится до 
начальных размеров всего через 10 делений (2
10
= 1024). Здесь и кроется основная 
трудность: истребить молниеносным ударом все опухолевые клетки не удается, а в 
процессе длительного лечения происходит не только восстановление популяции, но и ее 
прогрессия, с изменением свойств и спектра лекарственной чувствительности — всегда по 
направлению «от плохого к худшему». Так что химиотерапия наиболее эффективна на 
относительно ранних стадиях развития опухоли. 
Открытие 
каждого 
нового 
класса 
химических 
соединений, 
обладающих 
противоопухолевой активностью, вызывало всплеск оптимизма, но всякий раз результаты 
оказывались значительно скромнее ожиданий. Первые лекарства от рака либо химически 
повреждали молекулы ДНК и белков (алкилирующие соединения: эмбихин, мелфалан, 
метилнитрозомочевина, циклофосфамид и др.), либо препятствовали процессу удвоения 
нити ДНК (антиметаболиты, первые из которых, метотрексат и 5-фторурацил, созданные в 
1949 и 1956 годах соответственно, до сих пор применяют в онкологии). Позднее 
появились 
препараты, 
поражающие 
другие 
внутриклеточные 
мишени: 
противоопухолевые антибиотики (доксорубицин, блеомицин), вещества растительного 
происхождения (винбластин, паклитаксел, этопозид), комплексные соединения платины 
(цисплатин, карбоплатин). Несмотря на то что эти химические соединения действуют в 
клетках на самые разные молекулярные мишени, их объединяет способность 
избирательно подавлять рост и вызывать гибель опухолевых клеток при относительно 
малом повреждении клеток нормальных тканей. Параллельно с поиском новых 
противоопухолевых препаратов шло изучение молекулярных механизмов действия на 
клетку уже найденных и применявшихся на практике лекарств. По мере развития 
представлений о механизмах противоопухолевой активности разных препаратов стало 
очевидным, что вопрос о низкой эффективности химиотерапии опухолей неразрывно 
связан с другим, не менее актуальным. По словам академика Н. Н. Трапезникова, многие 
годы возглавлявшего Онкологический научный центр после Н. Н. Блохина, если раньше 
онкологи ставили вопрос, почему не действуют лекарственные препараты, то сейчас 
вопрос ставится иначе: а почему они действуют? Ответ на последний вопрос был найден 
совсем недавно. 

Большинство противоопухолевых препаратов «первой волны» было отобрано в 
результате 
экспериментального 
поиска 
химических 
соединений, 
убивающих 
преимущественно опухолевые клетки (их называют веществами с потенциальной 
противоопухолевой активностью). Для этого ученые исследовали, как действуют на 
культуры раковых клеток миллионы природных и синтетических веществ. Этот метод 
называется методом случайного отбора, по-научному — рандомизированным скринингом. 
Далеко не каждое из отобранных соединений может впоследствии стать лекарством. 
Позднее ученые специально синтезировали химические соединения, которые 
теоретически должны ингибировать те или иные ферменты, важные для процесса 
клеточного деления. В результате этих двух подходов к поиску лекарств и был создан весь 
современный арсенал противоопухолевых средств. 
Однако избирательность химиопрепаратов не абсолютна: в процессе лечения они 
наряду с опухолевыми часто поражают нормальные клетки, в первую очередь быстро 
обновляющихся тканей: костного мозга, эпителия желудочно-кишечного тракта и 
волосяных фолликулов кожи. Но если поражение фолликулов вызывает только 
облысение — досадный, однако временный косметический дефект, то массовая гибель 
клеток эпителия и костного мозга представляет реальную угрозу жизни пациентов. 
Эффективность консервативных методов лечения рака до настоящего времени 
ограничена не только побочным токсическим действием на клетки нормальных тканей, 
но и 
лекарственной 
устойчивостью 
опухолей. 
Подавляющее 
большинство 
противоопухолевых природных и синтетических химических соединений действует на 
клетки непосредственно, проникая в них и поражая многообразные внутриклеточные 
молекулярные мишени. Ранее медики полагали, что противоопухолевые препараты 
вызывают 
в 
клетке 
несовместимые 
с 
жизнью 
химические 
повреждения 
биомакромолекул — в первую очередь нуклеиновых кислот и белков. Однако по мере 
развития наших представлений о механизмах программируемой клеточной гибели 
становилось очевидным, что практически все противоопухолевые лекарства от препаратов 
«первой волны» (эмбихин, 5-фторурацил, хлорамбуцил, метилнитрозомочевина) до 
современных (гемзар, флудара, паклитаксел, гливек, ритуксимаб) и даже перспективных 
(TRAIL, ET-18-OCH
3
) весьма эффективно активируют программу клеточной смерти. 
Иными словами, цитотоксины не убивают клетки, а провоцируют их на совершение 
самоубийства. Несмотря на то что у раковой клетки нарушены функции генетического 
самоконтроля, лекарства, активирующие программу клеточной гибели, преимущественно 
поражают все-таки именно клетки опухоли! В этом состоит один из центральных 
парадоксов химиотерапии опухолей: система распознавания мутаций, поломка которой 
делает клетку восприимчивой к мутагенезу и ведет к ее опухолевому перерождению, 
представляет собой лишь часть «молекулярной кухни», реализующей программу 
клеточной гибели. Факт остается фактом — подавляющее большинство клеточных линий, 
то есть стационарно поддерживаемых в культуре раковых клеток одного происхождения, 
используемых для поиска противоопухолевых лекарств, способны к гибели в результате 
апоптоза. 
Однако если действие противоопухолевых лекарств направлено именно на активацию 
программы клеточной гибели, то следует предположить, что 

жүктеу/скачать 3,24 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: