С. В. Кожанова Жалпы иммунология

20-Тарау. Аутоиммунды аурулар
425
20.2-кестенің соңы
А у р уды ң аты
А у т о а н т и ген д ер і
А у т о и м м у н д ы ж а у а п т ы н
негізгі эф ф е к т о р л ы
к о м п о н е н т т ер і
Пернициозды
анемия
Асказанның парие-
талдык жасушалары,
ішкі Кастл факторы
Аутоантиденелер, Тхі
Ж ү й е л і а у т о и м м у н д ы а у р ул ар
Анкилоздаушы
спондилит
Омыртка
Иммундық кешендер
Шашыранды
склероз
Ми, миелинді кабык
Тхі, С 08+ЦТЛ, МФ,
аутоантиденелер
Ревматоидты
артрит
Дәнекер тіні, І^С
Аутоантиденелер,
иммундык кешендер,
Тхі, МФ
Шегрен синдромы
Сілекей бездері, бауыр,
бүйрек, калканша без
Аутоантиденелер, ТхІ,
МФ, иммундык кешендер,
Жүйелі кызыл жегі
ДНҚ, ядро нәруыз-
дары, эритроциттер
мен тромбоциттердің
мембраналары
Аутоантиденелер,
иммундык кешендер
АУТОИММУНДЫ АУРУЛАРДЫ ЕМДЕУДІҢ 
ҚАҒИДАЛАРЫ
Иммунды жүйенің барлығына закым келтірмей, тек аутоиммун- 
ды үдерісті басу деген — аутоиммунды ауруларды емдеудің максатты 
бағыты. Осы уақытқа дейін бүл максатка қол жеткізілген жоқ.
Аутоиммунды аурулардың казіргі кездегі емі көбінесе паллиативті 
болып келеді, ол симптомдарды азайтып, пациенттің өмір сапасын 
қолайлы етуге бағытталған ем.
Иммунодепрессанттарды (мысалы, кортикостероидтер, азатиоприн, 
циклофосфамид) көбінесе лимфоциттер пролиферациясын төмендету 
үшін колданады. Бүл препараттар түтас иммунды реактивтілікті 
төмендетіп барып, аутоиммунды симптомдардың ауырлықтарын да 
азайтады. Бірак, иммунды реактивтіліктін төмендеуі — пациентті 
айтарлықтай жүқпалы аурулар мен қатерлі ісік каупіне алып келеді.
Аутоиммунды аурулардың емі ретінде циклоспорин А және ҒК506 
(такролимус) препараттары кейбір касиеттері бойынша ыңғайлы

426
IV Бөлім. Иммунды патология және иммунды профилактика
(селективті, іріктелген) болып келеді. Себебі, бұл препараттар 
белгіні ТКР аркылы берілуін тежейді, сондыктан олар белсенбеген 
жасушаларға тимей, тек антигенмен белсендіру үстіндегі жасушаларды 
ғана тежейді. Көбінесе бұндай ем иммунды жүйенін арнайы емес су- 
прессиясын шакырады, яғни ол патологиялык аутоиммунды жауапты 
жүзеге асыратын Т-жасушалар мен катар корғаушы иммунды жауапты 
камтамасыз ететін Т-жасушалардыда закымдайды.
Гравис миастениясы бар наукастарда жаксы нәтижелерді көрсеткен 
терапиялык жолдарына тимусты алып тастау болып табылады. 
Бүл науқастарда жиі тимус аномалиясы (мысалы, тимус гиперпла- 
зиясы немесе тимома) кездесетіндіктен, ересектерде тимэктомия 
симптомдардың ремиссиясынын ыктималдығын жоғарылатады. Грейв 
ауруымен (гипертиреоидизм), гравис миастениясымен, ревматоидты 
артритпен немесе ЖҚЖ-мен наукастанғандардын жағдайы плазмафо- 
рез процедурасынан кейін уакытша жаксаруы мүмкін. Бүл процедура 
барысында иммунды кешендерді алыстату жүзеге асады да, симптом- 
дар кыска мерзімге болса да азаяды.
АУТОИММУНДЫ АУРУЛАРДЫ ЕМДЕУДІҢ ЖАҢА 
БАҒЫТТАРЫ МЕН ОЛАРДЫҢ БОЛАШАҚТАҒЫ ДАМУ 
МҮМКІНШІЛІКТЕРІ
Әр түрлі экспериментті моделдерде аутоиммунды ауруларды ем- 
деуде 
моноклонды антиденелер
(МКАД) нәтижелі колданылған. Мыса- 
лы, тышқандарға С 04-ке карсы Ғ1 (^2ВхЫ2^Ү) МКАД колданғанда, 
тышкандарда жүйелі кызыл жегі симптомдары жоғалған. Сонымен 
қатар, С 04-ке карсы МКАД дің N 0 0 ^опоЬеве ДіаЬеІіс тісе) тізбекті 
аутоиммунды диабеті бар тышкандарда да он нәтижелі болған.
Бүнын себебі — СЭ4-ке карсы МКАД барлык С 0 4 + Т-жасушаларын 
ерекшелігіне карамастан тежейді немесе өлімге алып келеді, яғни, 
антигенге деген жауабын жойып, ауыр иммундық тапшылыкка алып 
келеді.
Жануарларда 
калыптастырылған 
эксперименталды 
моделдер- 
де зерттелген емдеудің жаңа әдістері аутоиммунды аурулардың ерте 
кезендерінде ем-шара колдануға мүмкіндіктер береді және де әрі карай 
онын дамуын токтатады.
Кдзіргі кезде, өкінішке карай, адамдардың аутоиммунды аурула- 
ры аурудын барлык белгілері айкын көріне бастағанда, тіндер бұзыла

20-Тарау. Аутоиммунды аурулар
427
бастағанда ғана аныкталады, яғни, ауруды токтатын әсерлер тиімді 
бола алатын ерте кезең өтіп кеткен сон ғана.
Мысалы, адамдарда диабет диагнозы тек кана кандағы глюкоза 
денгейінін жоғары болуы, инсулин аз немесе мүлдем бөлінбеуі сиякты 
белгілері айкындалғанда ғана койылады. Аутоиммунды аурулардың 
бастапкы кезендері көбіне симптомсыз, көрінбей өтеді, сондыктан 
ауруға әсер ету мүмкіндіктерден кағыс каламыз.
Сонғы зерттеулерде анти-С 04- М КАД адамдарда ревматоидты ар- 
трит пен шашыранды склерозды емдеуде тиімсіз болғанын айта кету 
керек. Сонымен катар, бұл емдеу барысында аутоиммунды үдерістерді 
токтататын С [)4’ Трет. лимфоциттер жойылатынымен байланысты 
үлкен мәселе туындайды.
Созылмалы кабыну — аутоиммунды аурулардың әрі карай ауыр 
түріне шалдығуының айырым белгісі болып табылады, сондықтан, 
кабыну үдерісі бұл ауруларды емдеуде нысана болып келеді. Кабыну 
үдерісі өзі бірнеше кезендерінен, соның ішінде цитокиндердің босап 
шығуы мен лейкоциттердің белсенуі кіретін кезеңдерінен тұратыны 
белгілі. Жасушалардың кабыну ошағына шоғырлануы барысында 
тек кана жасушалардың тамыр кабырғасына адгезиясы кезінде ғана 
мүмкін болатын экстравазация орын алады. Адгезия интегриндер 
тұкымдастығына жататын нәруыздардың жанама катысуымен жүзеге 
асады. А4р1-интегрин блокаторы бастапкы тәжірибелерде жаксы 
көрсеткіштер көрсетіп, шашыранды склероз симптомдарын жойған, 
бірақ наукастарда емге келмейтін жұкпалы аурулар туындау себебінен 
б р препараттан бас тартуға тура келген.
Екіншілік ИТЖ кауіпін жою максатында Т ^ Ғ -а блокаторлары 
колайлы 
болып 
табылады. 
Энбрел 
(этанерцепт), 
ремикейд 
(инфликсимаб), хумира (адалимумаб) препараттары үшін ТЫҒ-а 
нысана болып келеді де, олар ревматоидты артрит, псориаз, Крон 
ауруы мен анкилоздаушы спондиллит сиякты ауруларда кеңінен 
колданылады.
Кабынудын алдын алатын немесе төмендететін біркатар баска 
стратегиялар да карастырылуда. КАИЛ-1 ИЛ-6 рецепторы мен 
ИЛ-15К-ге карсы антиденелер катарында ревматоидты артритті емдеу 
макұлданған.
Статиндер класына жататын препараттарды миллиондаған адамдар 
холестерин деңгейін түсіру үшін қолданады. Бірак, жакында олар 
жедел фаза нәруызды және кабыну индикаторы болып табылатын 
С-реактивті 
нәруызының 
деңгейін 
төмендететіні 
көрсетілді.

428
IV Бөлім. Иммунды патология және иммунды профилактика
Ревматоидты артрит (РА) пен шашыранды склерозды емдеуде 
статиндерді колданудын бастапкы сатысы нәтижелі көрініс берді. Осы 
максатта статиндерді адамдар арасында колдану ұйғарылған.
В-жасушаларының маркері СО20-ға карсы МКАД-ритуксимаб 
аутоиммунды ауруларды емдеуде кандидат ретінде карастырылуда. Ка- 
зіргі таңда ритуксимабты В-жасушалык ходжкиндік емес лимфоманы 
емдеуде колданады. РА, шашыранды склероз және ЖКЖ сиякты 
аутоиммунды ауруларда антиденелер негізгі рөл аткаратындыктан, 
В-лимфоциттер санынын азаюы жаксы нәтиже беруі мүмкін. РА 
емдеуде ритуксимабты колдану, оның осы ауру симптомдарын 
азайтудағы тиімділігі зерттеулерде көрсетілген.
Аутоиммундык аурулардың иммунодепрессивті терапиясынын бас- 
ты жеткіліксіздігі — айкын жалпы иммундык тапшылыктың түзілісі 
болып табылады. Осы жеткіліксізді жоюдын бір жолы тек кана анти- 
генмен белсендірілген Т-хелперлерді блоктау, себебі осы жасушалар 
аутоиммунды үдерістерде маңызды аралык жасушалар болып табыла- 
ды. Зерттеушілер тек антигендермен белсенген Т-хелперлердің бетінде 
эспрессияланатын жоғары аффиндік ИЛ-2К-Ң а-суббірлігіне карсы 
МКАД-мен эксперимент өткізген. ИЛ-2К-Ң а-суббірлігі (С025) көп 
мөлшерде аутореактивті Т-хелперлерде экспрессияланатындыктан, 
СД-25-ке карсы МКАД көбінесе аутореактивті Т-лимфоциттерді те- 
жеу керек. Бұл әдіс ересек тышкандарда сыналған. Оларға анти-С025 
МКАД болған және болмаған жағдайларда негізгі миелін нәруызына 
арнайы болып келетін Т-жасушалар енгізілген. Бакылау тобынын 
барлык жануарлары эксперименталды аллергиялык энцефаламиелит- 
тен кайтыс болған, аланти СД-25 МКАД-мен өнделген 9 тышканнын 
6 тышканында ЭАЭ симптомдары дамымаған және қалған 3 тышканда 
ЭАЭ симптомы әлсіз көрінген. Бұл әдістің мүмкіншіліктері онын 
СД-25-ң жоғары денгейін экспрессиялайтын және шеткері төзімділік 
механизмдерінде басты рөл аткаратын Трет. лимфоциттерге кері 
әсерімен шектелуі мүмкін.
Тәжірибелік жануар моделдерінін бір катарында аутоиммун- 
ды аурулардын спецификалык ТЖР полипептидті тізбектерінін 
компоненттерімен байланысының аныкталуы аутоиммунды аурулар- 
ды емдеу үшін колданылатын МКАД көмегімен белгілі ТЖР-ді тежеу 
әдістерінің дамуын ынталандырды.
Тәжірибелік жануар моделдерінін бір катарында аутоиммун- 
ды аурулардын спецификалык ТЖР полипептидті тізбектерінін 
компоненттерімен байланысының анықталуы аутоиммунды аурулар-

20-Тарау. Аутоиммунды аурулар
429
ды емдеу үшін колданылатын МКАД көмегімен белгілі ТЖР-ді тежеу 
әдістерінін дамуын ынталандырды.
Тышкандарға \Ъ8, 2 ТЖР (ТЖР варибелді доменінің р тізбегі 
күрамындағы пептиді) карсы адьювант ретінде миелинің негізгі 
нәруызы колданғаны МКАД енгізу ЭАЭ индукциясынын алдын алады. 
Онын үстіне, УЬ8, 2ТКР-ға карсы МКАД ЭАЭ-ның айқын көрінетін 
түрі бар тышкандарда аутоиммунды процесстін белгілерін жазады 
және осы тышкандарда ұзак уакытка ремиссия калыптастырады. ТКР- 
ге карсы МКАД аутоиммунды ауруларды емдеуде болашағы зор екені 
сөзсіз.
Сол сиякты, әр түрлі МНС аллельдерінін аутоиммунды аурулармен 
әсерлесуі және кейбір аутоиммунды ауруларда МНС нәруыздарының 
сәйкес емес немесе жоғары экспрессиясы жайлы дәлелдердін болуы 
аутоиммунды аурудың дамуына сәйкес МНС молекуласына карсы 
МКАД дерді кұрастыру және колдануға мүмкіндіктер ашады. Сонымен 
катар, көптеген түрлі МНС II класс молекулаларын АТЖ эксперссия- 
лайтын болғандыктан, аутоиммунды үдеріспен байланысы бар МНС 
молекулаларын селективті окшаулауға теория жүзінде мүмкіндіктер 
болуы тиіс.
Зерттеулердін біреуінде тышкандарға миелиннің негізгі нәруыз- 
дарын енгізудін алдында МНС II класс молекулаларына карсы МКАД 
енгізгенде ЭАЭ дамуы токтатылды. Егер де МКАД миелиннін негізгі 
нәруызы инъекциясынан кейін енгізсе, ЭАЭ токтатылмайды. При- 
маттарда НЬА-ОК және Н ІЛ -О С ға карсы МКАД ЭАЭ белгілерін жа- 
зады.
Антигендерді оралды жолмен колдану оларға деген төзімділіктің 
пайда болуына ыкпал етеді. Мысалы, миелиннің негізгі нәруызымен 
коректендірілген тышқандарда осы нәруызды кайта енгізгенде ЭАЭ 
дамымады. Бүл жаңалык шашыранды склерозы бар 30 наукаска 
оралды жыл бойы күнделікті плацебо немесе 300 мг бұка миелинін 
енгізетін екі есе сокыр тәжірибесін орындауға алып келді. Бүл тәжірибе 
нәтижесінде оралды миелин кабылдаған топта миелиннің негізгі 
нәруызына арнайылығы бар Т-лимфоциттер саны айкын төмендеген. 
Наукас ер адамдарда шашыранды склероз белгілері азайған (бірак бүл 
азаюлар статистикалык сенімді болмады), алайда әйелдерде бүндай оң 
эффектілер байкалмаған.
Тышкандарға жасалған тәжірибелердегі төзімділіктің оралды 
индукциясының нәтижелері көп үміт тудырады. Алайда, адамдарға 
жасалған 
клиникалык 
тәжірибелер 
бастапкы 
сатысында 
түр.

430
IV Бөлім. Иммунды патология және иммунды профилактика
колданылатын пептидтер мен олардын мөлшері дұрыс тандалмауы 
мүмкін. Жануарларға жасалған тәжірибелердін нәтижелерін есептей 
отырып, адамдарға жасалатын зерттеулерді жалғастыру кажет және 
жақын арада орындалуы тиіс.
Аутоиммунды аурулар еміне жоғарыда атап өткен жаңа жолдарды 
сараптай отырып, жалпы иммунды жауапты окшаулауға негізделген 
(В-жасушаға, МНС-нәруызға, ТН Ғ-а — ға, ИЛ-2К-ге, және т.б. карсы 
МКАД колдану) емнің ортак бір касиетін атап өтуге болады: олар ау- 
тоиммунды үдерісті тежеуге үлкен үлес коса отырып, ауыр инфекция 
даму каупін тудырады. Сондыктан да бұл зерттеудің негізгі максаты — 
арнайы антигенге карсы жаңарып тұратын иммунологиялык төзімділік 
түзу. Ол үшін уакытша антиген арнайылыкты лимфоциттерге 
катынасты түрде шеткері төзімділіктін бір немесе бірнеше механизмі 
әсер еткізу кажет. Бұл әдіспен аутореактивті лимфоциттерді тежеу 
кажет, себебі ол терапия уакытша токтатылғанда (казіргі заманғы емдеу 
әдісі бойынша) аутоиммунды үдерістін кайта өршуін болдырмау, ягни 
калған лимфоциттердің супрессиясын болдырмау. Қазір де бірнеше 
жаксы емдеу түрі кен колданысқа ие. Тағы бір өкілі В7-костимулятор 
(СТЬА4-І§) тежегіші. Бұл агент жакында ревматоидты артрит емі 
ретінде кабылданған, бірак оның арнайы төзімділікті туындату кабілеті 
бар ма, егер болса үзіліссіз колдануға бола ма және кандай жиілікте 
ұсыньшатынына көз жеткізуіміз кажет.
Сонымен, алдағы уакытта аутоиммунды ауруларды емдеуде айкын 
жетістіктерге жетеміз деген үміт бар.

жүктеу/скачать 19,87 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: