Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86
жүктеу/скачать 3,82 Mb. Pdf көрінісі
|
Ð¥Ð¾Ñ Ð»Ð¾Ð² 2
| V
, C и E , соответственно. 2283 мише- ни категории V относятся к типу «Белок» (Protein), а 275 – к типу «Ген» (Gene). 3443 мишени категории C относятся к типу «Белок», а 766 – к типу «Ген». 4727 мишени категории E относятся к типу «Белок», а 1346 – к типу «Ген». На рис. 7 представлены данные по числу различных категорий мишеней в 2018-2019 г.г. (все числа указаны на 1 января конкретного года). Приведен- ные на рисунке данные указывают на интенсивность проведения исследова- ний в этой области, что приводит к постоянному росту числа мишеней всех трех категорий. В то же время, видно, что темпы роста мишеней категории «Validated» заметно ниже по сравнению с мишенями категорий «Candidate» и «Exploratory». Это свидетельствует о том, что возникающие на ранних этапах работы гипотезы о перспективности тех или иных мишеней далеко не всегда подтверждаются в последующих доклинических и клинических исследованиях. Глава 2. Прогнозирование свойств фармакологических веществ in silico 49 Не все потенциальные мишени, однако, имеют одинаковые шансы быть использованными для разработки лекарственных препаратов, что послужи- ло поводом для эмоционального заголовка статьи «Мишени, мишени по- всюду – а где же новые антибактериальные препараты?» [441]. Для оцен- ки возможности разработки фармакологических веществ, действующих на конкретную молекулярную мишень, предложен специальный термин «druggability» [229, 335], характеризующий «пригодность» мишени для по- иска или конструирования действующих на него лигандов. В Глоссарии [60] понятие «druggability» определяется следующим обра- зом: «Пригодность биомишени для разработки лекарства – существование или возможность создания химических соединений, обладающих сродством к данной биомишени и способных произвести в результате связывания с ней благоприятный терапевтический эффект». В соответствии с данным опреде- лением, необходимо одновременное выполнение двух условий. Первое усло- вие связано с наличием в структуре макромолекулы-мишени сайтов, с кото- рыми могут специфически связываться какие-либо лиганды, что позволяет разрабатывать методы для предсказания «druggability» конкретных мишеней на основе анализа особенностей ее пространственной структуры [233, 327, 361]. Второе условие выходит за рамки только лишь наличия структурной комплементарности определенных участков макромолекулы-мишени и ее лиганда: необходимо, чтобы связавшееся с мишенью фармакологическое вещество определенным образом модулировало функцию мишени: очевид- но, что эффекты ингибиторов и активаторов ферментов, агонистов и анта- гонистов рецепторов существенно отличаются. Более того, для проявления определенного фармакотерапевтического эффекта на уровне организма нуж- но, чтобы воздействие на мишень не привело к существенному изменению функционирования регуляторной сигнальной сети, одним из элементов кото- рой является данная мишень [516]. Такого рода изменения возможны за счет Рис. 7. Рост числа различных категорий мишеней в 2008–2019 г.г. Темная заливка – Validated; градиентная заливка – Candidate; штриховая заливка – Exploratory 50 жүктеу/скачать 3,82 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|