Патогенез
и
клиническая
патофизиология
Аллергический процесс последовательно проходит им-
мунологическую, патохимическую и патофизиологическую
17
стадии. Данная периодизация была предложена основополож-
ником отечественной аллергологии академиком А.Д. Адо.
Результаты современных исследований позволили детализи-
ровать события аллергического ответа, происходящие на
данных стадиях реакции гиперчувствительности I типа, и их
участников.
Иммунологическая
стадия
охватывает все изменения в
иммунной системе с момента первого поступления аллергена
в организм до соединения эффекторов иммунного ответа
(антител класса IgE) с повторно поступившим в организм
аллергеном. Аэроаллергены, будучи очень мелкими части-
цами, преодолевают защитные барьеры дыхательных путей и
взаимодействуют с клетками, пищевые аллергены поступают
с пищей. Развитие различных аллергических респираторных
заболеваний определяется размером аллергена (табл. 6.4).
Таблица
6.4
Зависимость развития аллергических респираторных заболеваний
от размеров аллергенов
Размер
аллергена
Локализация
воспаления
Заболевание
> 15 мкм
Слизистая
оболочка носа
Аллергический ринит
5-15 мкм
Слизистая
оболочка бронхов
Бронхиальная астма
< 5 мкм
Альвеолы
Гиперсенситивный пневмонит
(экзогенный аллергический альвеолит)
Антигенпрезентирующие клетки (преимущественно
дендритные клетки, мигрирующие из крови в кожу и слизи-
стые оболочки после предшествующей экспозиции аллергена)
поглощают аллерген, «процессируют» его и презентируют
фрагменты (эпитопы) Т-хелперам (Тh) и Т-клеткам памяти.
Для иммунологической регуляции течения аллергического
заболевания определяющим представляется, какой тип
иммунного ответа с преобладанием CD3+CD4+-лимфоцитов
Тh 1-го (Th1) или 2-го (Th2) типа доминирует у данного
18
пациента (подробнее см. параграф 5.3). Тh2-девиация иммун-
ного ответа – основная причина атопии. Цитокины (интерлей-
кины, ИЛ) Тh2 вызывают следующие основные клеточные
эффекты: пролиферацию и активацию тучных клеток (ИЛ-3,
ИЛ-4, ИЛ-13); синтез IgЕ В-лимфоцитами (ИЛ–4, ИЛ-5,
ИЛ-13), активацию базофилов и эозинофилов (ИЛ-5). Кроме
того, ИЛ-4 и ИЛ-13 способствуют экспрессии молекулы кле-
точной адгезии сосудистого эндотелия 1-го класса VCAM-1
(vascular cell adhesion molecule) на эндотелиоцитах и приводят
таким образом к миграции эозинофилов из кровеносного
русла в ткани.
Кроме ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, которые продуцируются
Th2 и регулируют эозинофильное воспаление, важным
провоспалительным цитокином при атопических заболева-
ниях является также ИЛ-17 – продукт отдельной субпопуля-
ции СD4+ Т-клеток Th17 (табл. 5.14, т. 2). Возможная патоге-
нетическая роль ИЛ-17 в развитии БА включает участие в раз-
витии бронхиальной гиперреактивности и нейтрофилии сли-
зистой оболочки дыхательных путей. При хроническом АтД
участвующие в воспалении Тh1 и Тh17 ведут к утолщению
кожи и патологической пролиферации кератиноцитов
(лихенификация).
При атопических заболеваниях снижена функция регуля-
торных Т-лимфоцитов (Treg), разновидностью которых явля-
ются Th3-лимфоциты, продуцирующие трансформирующий
фактор роста β (ТФР β) и ИЛ-10, обладающие супрессорным
воздействием как на Th1, так и на Th2 (рис. 5.5, т. 2). Дефицит
витамина D приводит к нарушению иммунного ответа, в част-
ности, оказывает ингибирующее действие на Treg-лимфо-
циты, одним из стимулов развития которых как раз и является
холекальциферол. Доминирование в конце внутриутробной
жизни выработки Тh2 направлено на защиту плода от потен-
циальной токсичности Тh1, поскольку ребенок несет в себе
также гены отца, который иммунологически чужероден для
организма женщины. Было установлено, что у женщин,
19
страдающих АР, легче и быстрее наступает беременность, по
сравнению с женщинами, не имеющими данного заболевания.
Соответственно у этих женщин чаще будут рождаться дети с
АР. Высказывается предположение, что многие гены, прини-
мающие участие в синтезе IgE и ремоделировании дыхатель-
ных путей, могут быть «законсервированными» фетальными
генами, которые не были подавлены в раннем младенческом
периоде. Согласно гигиенической теории, подтверждаемой
эпидемиологическими данными, могут предупреждать разви-
тие БА и других атопических заболеваний проживание
в сельской местности, вагинальные роды, наличие в доме не-
скольких домашних животных (на первом году жизни), боль-
шие семьи, перенесенные ребенком детские инфекционные
болезни, глистные инвазии, длительное грудное вскармлива-
ние, доминирование бифидо- и лактобактерий в составе мик-
робиоты кишечника. Подавление роста эндогенной микро-
биоты антибиотиками, нередко назначаемых детям без пока-
заний, может способствовать замедлению созревания Тh1-от-
вета, повышая риск развития БА и АтД. Например, каждый
курс антибактериальной терапии повышает относительный
риск астмы на 15 %.
В настоящее время наряду с термином «гигиеническая ги-
потеза» используют термин «теория микробной депривации»,
что подчеркивает роль не только контакта ребенка с антиге-
нами внешней среды, но и микробной колонизации ЖКТ.
Этот взгляд можно считать вполне оправданным, поскольку
ЖКТ – самый крупный иммунный орган, и от состава кишеч-
ной микробиоты в первые дни, месяцы и даже годы жизни
ребенка во многом будет зависеть направленность иммунного
ответа в целом. Грудное вскармливание обеспечивает адек-
ватную колонизацию ЖКТ у младенцев благодаря наличию
в составе грудного молока большого количества микробов
(в том числе и тех, которые обладают способностью стимули-
ровать пролиферацию Тh1).
20
Дети рождаются с естественным преобладанием активно-
сти Th2, поскольку это являлось необходимым условием
вынашивания беременности. После рождения иммунный
ответ должен вовремя переключиться с преобладания Th2 в
сторону активности Th1, осуществляющих антиинфекцион-
ную защиту. Однако у детей-аллергиков этого не происходит,
что может быть связано с нарушением регуляции генов, ответ-
ственных за адекватную реакцию иммунной системы на бак-
териальные стимулы. Снижение активной реакции иммуни-
тета новорожденного на бактерии внешней среды, в том числе
и тех, которые колонизируют ЖКТ, способствует сохранению
активности Th2 и увеличению риска развития аллергии.
Другим компонентом грудного молока, играющим важ-
нейшую роль как в процессе колонизации ЖКТ, так и в моду-
ляции иммунного ответа, являются олигосахариды грудного
молока (не путать с отсутствующими в норме в грудном мо-
локе галактоолигосахаридами, фруктоолигосахаридами).
Помимо селективной стимуляции роста бифидобактерий
олигосахариды грудного молока способны напрямую контак-
тировать с рецепторами на поверхности иммунокомпетент-
ных клеток, модулируя направленность их иммунологической
активности. Так, в исследованиях показана отрицательная
корреляция между содержанием в грудном молоке 2-фукозил-
лактозы и частотой развития аллергической патологии
у детей. В последние годы появилась возможность введения в
молочные смеси для искусственного вскармливания детей
первого года жизни олигосахаридов, идентичных по струк-
туре олигосахаридам грудного молока (2-фукозиллактозы и
лакто-N-неотетраозы).
Антагонизмом Th1 и Th2 объясняется низкая частота у
больных с Th1-зависимыми заболеваниями (сахарный диабет
1-го типа, ревматоидный артрит и другие аутоиммунные
заболевания) такого Th2-зависимого заболевания, как БА или
других атопических заболеваний.
21
Суть
Достарыңызбен бөлісу: |