• Анафилактический шок (редко) Взаимодействие

156
Строение
птероилглутамино-
вая  кислота,  состо-
ящая из птеридино-
вого гетероцикла,
ПАБК, глутаминовой
кислоты
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (В
с
, В
9
, М)
Глутаминовая
кислота
Птеридин
Содержится в дрожжах, печени, почках, сыре, зеленых овощах,
синтезируется  микрофлорой  кишечника
Суточная потребность — 50 мкг, при беременности —
400–800 мкг, дети 2–12 лет — 200 мкг
H
2
N
OH
—C—N—
O
N
N
CH
2
HN
N
N
H
1
2
3
4
5
6
8
7
9
10
γ
COO-
CH
2
CH
2
CH
COO-
          
Птероил (птероевая
кислота)
ПАБК
Фармакокинетика
Всасывание: фолаты пищи — это, в основном, полиглута-
матные формы 5-СН
3
-тетрагидрофолата (ТГФ); для всасывания
в кишечнике должны гидролизоваться в моноглутамат
глутаматтрансферазой (конъюгазой); ее активность 
↓
 при
алкоголизме, спру; моноглутамат-5-СН
3
-ТГФ всасывается в
проксимальном отделе тонкого кишечника активным или
пассивным транспортом; горячая обработка 
↓
 содержание
фолатов на 50–95 %; лучшее всасывание — из печени, яичных
желтков, пивных дрожжей
Связь с белками — 60–70 %
Концентрация в крови — 4–20 нг/мл
Распределение — в печени, спинномозговой жидкости
наибольшее количество; общее содержание — 5–10 мг; активно
транспортируется через плаценту (в 2 и 5 раз 
↑
 концентрация в
эритроцитах и плазме крови соответственно, чем у матери)
Выведение почками, а также с грудным молоком (50–60 мкг/л)
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА

157
Фармакодинамика
1. Трансформация серина
в  глицин
2.  Метаболизм  гистидина
3. Включение атомов
углерода в кольцо пури-
новых оснований
4. Превращение гомоцис-
теина в метионин с В
12
как кофактора
↑↑↑↑↑
 эритро-, лейко-, тромбоцитоз, пластические
и регенеративные процессы во всех органах
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
Глицин
Серин
Уридин-
монофосфат
Тимидин-
монофосфат
НАДФ        НАДФН + Н
+
5,10-СН
2
-ТГФ
Дигидрофолат
ТГФ
Фармакодинамика
Основная функция тетрагидрофолиевой кислоты и ее
производных — перенос (акцептор) одноуглеродных групп,
например метильных и формильных, от одних органических
соединений к другим
Коферментные формы тетрагидрофолата
   Позиция
  Радикал
                   Вещество
N
5
–CH
3
МетилТГФ
N
5
–CHO
Фолиниевая  кислота
(цитрофорум-фактор)
N
10
–CHO
10-формилТГФ
N
5-10
–CH
 
—
5,10-метенилТГФ
N
5-10
–CH
2 
—
5,10-метиленТГФ
N
5
–CHNH
 
—
ФормилиноТГФ
N
10
–CH
3
ОксиметилТГФ
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА

158
Показания к назначению
♦
Заместительная терапия: гиповитаминоз — при хроническом
алкоголизме, болезнях печени и кишечника, применении
антибиотиков, сульфаниламидов и других ЛС (см. ниже),
болезни спру (макроцитарная анемия, лейкопения, диарея,
↓
 веса), а также на фоне ее дефицита при В
12
-зависимой
анемии (+ неврологические расстройства);  лечебные дозы
— 15 мг в/м либо per os 1 раз на день, профилактические
— СП
♦
Адаптационная терапия (беременность, при вскармливании,
недоношенные дети)
♦
Фармакодинамическая  терапия:
•
анемии гипохромные, гипопластические, анемии и лейко-
пении радиационного и лекарственного происхождения
•
как стимулятор регенераторных процессов, для заживления
язв желудка и 12-перстной кишки, ожогов, ран
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
Нежелательные эффекты
•
Диспепсия
•
В больших дозах 
↑
 возбудимости ЦНС, вплоть до судорог
(
↓
активности ГАМК), 
↓
 функции почек
•
Аллергические реакции
Взаимодействие
Нарушение всасывания при применении оральных
контрацептивов, изониазида, хроническом употреблении
алкоголя, противоэпилептических средств (дифенин,
фенобарбитал, гексамидин)
Нарушение метаболизма (
↓
 активности дигидрофолат-
редуктазы) на фоне метотрексата, сульфаниламидов,
триметоприма, ПАСК, цитостатиков и др.
Нельзя вводить в одном шприце с витаминами В
12
, С,
местноанестезирующими (разрушение); вместе с
минеральными кислотами, щелочными веществами,
восстановителями (инактивация В
с
)
↑
 эффекты сердечных гликозидов; с В
12
 для лечения мегало
бластических анемий; с Fe, витаминами В
2
, В
6
 — гипохромных
анемий
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА

159
•
Белковые: из форменных элементов крови —
эритроцитарная, тромбоцитарная масса;  из плазмы крови —
сыворотка, антигемофильная плазма
•
Белковые гидролизаты — гидролизат казеина, гидролизин,
инфузамин, аминотроф, альвезин и др.;  растворы аминокислот
—  полиамин,  мариамин,  фриамин
•
Жировые эмульсии — интралипид, липофундин
•
Коллоидные: животного происхождения — желатиноль,
плазмогель; растительного — пектин, гуммиарабик;
синтетические — декстраны (полиглюкин, реополиглюкин),
на основе поливинилпирролидона (неогемодез полидез)
•
Кристаллоидные: солевые — 0,9 % раствор натрия хлорида,
растворы Рингера — Локка, хлорида калия, квинтасоль,
лактосоль и др.; буферные  — натрия гидрокарбонат,
трисамин;  растворы сахаров и многоатомных спиртов —
глюкоза, фруктоза, сорбитол
КЛАССИФИКАЦИЯ
КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ ПО СОСТАВУ
Эритропоэтин человека рекомбинантный —
эпоэтин-бета (эпомакс, эритростим)
Фармакодинамика
Гликопротеидный гормон (синтез в почках)
Гемо- и эритропоэтическое: 
↑
 эритроцитов и ретикулоцитов,
гемоглобина, синтеза гема, нормализует сниженный гематокрит
(через 4 недели регулярного приема)
Показания к назначению
•
Анемии различного генеза (хроническая почечная
недостаточность, недоношенность новорожденных,
химиотерапия  опухолей)
•
↑↑↑↑↑
 объема крови при аутотрансфузии
Нежелательные эффекты
Ранние: гриппоподобная симптоматика (в начале лечения),
гипертония, тромбозы, инфаркт миокарда, эмболия легких,
внезапная смерть
Поздние:  болезни иммунной системы, аллергия,
онкозаболевания костного мозга
ЭРИТРОПОЭТИНЫ 
(α, β, ω)
(α, β, ω)
(α, β, ω)
(α, β, ω)
(α, β, ω)

160
•
Гемодинамические (противошоковые) — полиглюкин
(молекулярная масса 60 000 ± 10 000, Т
1/2
 
≈ 
3-4 сут), рондекс
(65 000 ± 5000), реополиглюкин (35000 ± 5000, Т
1/2
 
≈ 
1 сут +
дезинтоксикационные свойства),  желатиноль (около 20 000;
+дезинтоксикационные  свойства)
•
Дезинтоксикационные — неогемодез (8000 ± 2600), полидез,
реополиглюкин, желатиноль
•
Корректоры кислотно-щелочного и водно-солевого
равновесия — солевые, буферные растворы
•
Для парентерального питания — белковые гидролизаты,
растворы  аминокислот, сахара, жировые эмульсии
•
Препараты, выполняющие функцию переноса
кислорода — перфторан
•
Полифункциональные  —  полифер  (гемодинамический,
гемопоэтический),  реоглюман  (гемодинамический,  гемопоэ-
тический,  дезинтоксикационный,  диуретический), полиглю-
соль (гемодинамика и кислотно-щелочное равновесие)
КЛАССИФИКАЦИЯ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ
ПО НАЗНАЧЕНИЮ
♦
Обладать  сходством  по  физико-химическим  свойствам
с плазмой крови
♦
Стерильность и стабильность в процессе хранения в сроки,
определяемые документацией
♦
Безвредность для организма: не обладать органотоксичностью,
пирогенностью, при повторных введениях не вызывать
сенсибилизацию  организма
♦
Полностью  выводиться  (гемодинамические,  дезинтоксика-
ционные)  или  метаболизироваться  и  усваиваться  организмом
(питательные)
♦
Гемодинамические  должны  длительное  время  задерживаться
в кровяном русле и поддерживать АКД 
⇒
 обладать высокой
молекулярной массой (30 000–70 000)
♦
Дезинтоксикационные должны вместе со связанными
токсинами быстро выводиться из организма 
⇒
 иметь низкую
молекулярную массу (6 000–15 000)
ТРЕБОВАНИЯ К КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЯМ

161
♦
Немедленные:
•
не зависящие от объема крови —
анафилактический шок, гемолиз, лихорадка,
гиперкалиемия,  инфекции,  вызывающие  острую
септицемию
•
при массивной трансфузии — гипокалиемия,
гипертермия, 
↓ 
коагуляции
♦
Отсроченные:  гипокалиемия,  гипотермия,
понижение свертывания крови
ОСЛОЖНЕНИЯ ТРАНСФУЗИИ

162
Тема 26
СРЕДСТВА,  ВЛИЯЮЩИЕ  НА  ЛЕЙКОПОЭЗ
И  СВЕРТЫВАНИЕ  КРОВИ
Лекарственные средства для лечения
лейкопений (агранулоцитоза)
Агранулоцитоз (крайнее проявления лейкопении) — клинико-
иммунологический  синдром,  характеризующийся  резким
снижением (менее 0,75–10
9
/л) или полным исчезновением
гранулоцитов и общим количеством лейкоцитов менее 1,0–10
9
/л
Типы и этиология
♦
Иммунный:
•
аутоиммунный: при СКВ, ревматоидном артрите
•
гаптеновый:  инсектициды, ЛС — НПВС (производные
пиразолона, АСК, индометацин), барбитураты, мепробамат,
клозапин,  диакарб,  новокаинамид,  метициллин,
сульфаниламиды,  триметоприм,  хлорохин,  изониазид,
левамизол и др.
♦
Миелотоксический: радиация, бензол, ЛС — цитостатики,
производные фенотиазина
♦
Генуинный (неясной этиологии): могут вызывать инфекции
(малярию, грипп, вирусные гепатиты и др.)
СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА

163
Клиника агранулоцитоза, вызванного ЛС
♦
Иммунный гаптеновый — острое начало, быстрое
поражение кожи и слизистых оболочек инфекционным
процессом (ангина, стоматит, абсцесс, фурункулы
и пр.), озноб, лихорадка, тяжелое общее состояние;
при резком 
↓ 
гранулоцитов в крови нормальное содержание
эритроцитов  и  тромбоцитов
♦
Миелотоксический — постепенное, незаметное развитие,
недомогание, частые инфекции, подкожные гематомы при
ушибах; 
↓ 
гранулоцитов, эритроцитов, тромбоцитов в крови,
↓
 всех ростков в костном мозге
Лечение
1. Устранение этиологических факторов
2. Асептические условия для больного
3. Лечение инфекционных осложнений (антибиотики)
4. Переливание лейкоцитарной массы
5. Лечение глюкокортикоидами (при иммунном агранулоцитозе)
6.  Стимуляция лейкопоэза
7. Дезинтоксикационная терапия
8. Лечение геморрагического синдрома
СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА
Классификация
♦
Витаминопрепараты пластического обмена — пиридоксин,
фолиевая кислота
♦
Нестероидные анаболические средства — пентоксил,
метилурацил, натрия нуклеинат
♦
Миелодидные  факторы  роста  (колониестимулирующие
факторы) — филграстим  (нейпоген),  молграмостим
(лейкомакс),  сарграмостим  и  др.
♦
Другие — лейкоген, лития карбонат и др.
Особенности лечения
•
Миелотоксический — стимуляторы лейкопоэза
•
Иммунный гаптеновый — + иммуносупрессивная терапия
(глюкокортикоиды)
СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА

164
Миелодидные факторы роста: филграстим
(G-CSP, нейпоген), сарграмостим (GM-CSP),
молграмостим (лейкомакс)
Фармакодинамика
•
Миелоидные факторы роста: рекомбинантные человеческие
гранулоцитарно-макрофагальные  колониестимулирующие
факторы — G-CSF и GM-CSF 
⇒
 действуя на специфические
рецепторы, 
↑
 пролиферацию и дифференцировку
соответствующих  клеточных  линий
Показания к назначению
•
Лейкопении различного генеза
•
Трансплантация костного мозга
•
СПИД
Нежелательные эффекты
Немногочисленны:  сарграмостим — боли в костях, судороги,
миалгии,  синдром  повышенной  проницаемости  капилляров,
аллергические реакции и др.
СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА
(противоопухолевые)
♦
Алкилирующие соединения — сарколизин, допан, миелосан,
циклофосфан и др.
♦
Антиметаболиты — метотрексат,  фторурацил
♦
Противоопухолевые антибиотики — доксорубицин,
дактиномицин,  блеомицин,  митомицин  и  др.
♦
Алкалоиды — винбластин,  винкристин,  колхамин
♦
Гормональные препараты и их антагонисты — фосфоэстрол,
преднизолон, тамоксифен и др.
♦
Ферменты  —  аспарагиназа  (краснитин)
♦
Препараты животного происхождения — пропес
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ

165
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ
Циклоспецифические
Циклонеспецифические
(на опухолевые клетки, прохо-
(ликвидируют  способность
дящие  клеточный  цикл)
раковых клеток к делению)
Антиметаболиты;  алкалоиды; Алкилирующие;  антибиотики
блеомицин
(дактиномицин,  даунорубицин)
Митоз
Синтез клеточных
компонентов для
митоза
Дифференцировка
Репликация
генома ДНК
Синтез клеточных
компонентов,
необходимых для
синтеза  ДНК
G
0
G
1
S
2
 
%
19 %
40 %
кле-
точный
цикл
синтез
  ДНК
39 %
М
G
2
Алкилирующие соединения —
допан, сарколизин, циклофосфан, миелосан
Фармакодинамика
•
Алкилирование нуклеофильных центров ДНК и РНК —
нарушение структуры ДНК, синтеза ряда белков — нарушение
жизнедеятельности клеток, их способности к делению
•
Циклонеспецифические препараты, но клетки наиболее
чувствительны в поздней фазе G
1
 и фазе S клеточного цикла
•
Особенно выраженный цитостатический эффект в отношении
быстро пролиферирующих клеток — высокая дозозависимая
токсичность:
костный мозг (
↓
 миелопоэза)
ЖКТ  (изъязвления  слизистой,  стоматит,  энтерит)
гонады  (вирилизация,  гинекомастия,  маточные
кровотечения)
местные реакции (кожно-нарывные)
резистентность к препаратам
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ

166
Алкалоиды
барвинка (винбластин, винкристин); мандрагоры или подофиллина
(этопозид);  безвременника  (колхамин);  тиса  (паклитаксел)
Механизм действия
↓
 образование веретена деления клеток опухоли, связываясь
с микротубулярными белками 
⇒ 
 избирательно 
↓
 деление
опухолевых  клеток  на  стадии  митоза  (циклоспецифические)
Гормональные препараты и их антагонисты
Кортикостероиды  (преднизолон),  андрогены  (тестостерон),  эст-
рогены  (синэстрол,  фосфэстрол),  гестагены  (мегестрол),  анти-
эстрогены  (тамоксифен,  торемифен), антиандрогены  (флутамид)
Механизм действия
Способствуют восстановлению нарушенной гормональной
регуляции функции клеток
↓
 деление клеток и способствуют их дифференцировке
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ
Антиметаболиты
•
Аналоги фолиевой кислоты — метотрексат
•
Аналоги пурина — меркаптопурин, фопурин
•
Аналоги пиримидина — фторурацил, фторафур
Механизм действия
Конкурентные антагонисты естественных метаболитов
(структурно подобны) 
⇒ 
 замещают естественные метаболиты
⇒ 
 ДНК и РНК неспособны к функции, «летальный» синтез
⇒ ↓
 деления опухолевых клеток
Противоопухолевые антибиотики
•
Актиномицины — блеомицин,  дактиномицин  и  др.
•
Антрациклины — доксорубицин, рубомицин и др.
Механизм действия
↓
 репликации ДНК 
⇒ 
нарушение образования РНК 
⇒
нарушение синтеза ферментных и других белков
Цитостатический, антибактериальный
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ

167
♦
Рациональный выбор препаратов в зависимости от типа
и  локализации  опухоли
♦
Рационализация схем: применение цитостатиков
«пульсирующими» курсами каждые 3–4 недели
♦
Комбинированное применение (одновременное или
последовательное) цитостатиков из разных групп
♦
Синхронизация митотических циклов клеток опухоли:
после  циклонеспецифических  средств  —
подбор необходимых циклоспецифических
препаратов
♦
Включение в комбинированную терапию
иммуностимуляторов (интерфероны и др.)
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ
♦
Как правило, обеспечивают только ремиссию
(10–40 %), лишь при некоторых опухолевых
заболеваниях можно добиться полного излечения
♦
Особенно трудно поддаются лечению солидные
опухоли с относительно медленным темпом роста
(рак желудка, поджелудочной железы, печени, толс-
того кишечника, бронхов, мочевыводящих путей)
♦
Резистентность опухолевых клеток к препаратам
♦
Малая избирательность действия
в отношении опухолевых клеток
♦
Выраженные нежелательные эффекты,
ухудшающие качество жизни больного
НЕДОСТАТКИ СОВРЕМЕННЫХ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ

168
1-я фаза
2-я фаза
3-я фаза
СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
I этап –
Активация тромбоци-
тарного гемостаза
II этап –
Активация плазмен-
ного гемостаза
Травма, повреждение
Разрушение тканей и сосудов
Адгезия и агрегация
тромбоцитов
Выделение
вазоконстрикторов
Сужение
сосудов
Образование тромбоцитарной пробки
Внутренний путь
III этап –
Ретракция сгустка
Образование фибринового сгустка
Ретрактоэнзим
Ретракция сгустка
Плазменные факторы +
каталитическая
поверхность коллагена
Внешний путь
Плазменные факторы +
тканевый фактор (III)
Образование протромбиназы
Протромбин
Тромбин
Образование тромбина
Фибрин
Фибриноген
♦
Угнетение активно пролиферирующих тканей:
•
костный  мозг 
⇒
  миелотоксичность  (лейкопении,
агранулоцитоз, тромбоцитопении и др.)
•
слизистая ЖКТ 
⇒
 анорексия, стоматиты, энтериты и др.
•
репродуктивные органы 
⇒
 
↓
 фертильности, феминизация
у мужчин, маскулинизация у женщин (гормонопрепараты),
тератогенное, эмбрио-, фетотоксическое действие
♦

жүктеу/скачать 2,48 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: