Фармакология в рисунках и схемах

114
↑↑↑↑↑
 депонирования
триглицеридов
ФАРМАКОДИНАМИКА ИНСУЛИНА
•
↓↓↓↓↓
  катаболические
проявления дефи-
цита инсулина:
↓
 гликогенолиз;
↓
 превращение
жирных кислот и
аминокислот  в
кетокислоты;
↓
 превращение
аминокислот
в глюкозу
• анаболическое
действие:
депонирование
глюкозы в виде
гликогена; 
↑
 синтез
триглицеридов  и
ЛПОНП
Вагусная  стимуляция
Инсулин
Печень
Субстрат
Кишечник
Мышцы
Жир
β
-цитотропные
гормоны
↑↑↑↑↑
 синтеза белка
↑↑↑↑↑
 синтеза гликогена
♦
↑↑↑↑↑
 углеводного обмена:
•
↑
 транспорта глюкозы в клетки и ее фосфорилирование с помо-
щью гексокиназы, и особенно (при 
↑
 гипергликемии), глюкокиназы
•
⇒
 
↑
 использования глюкозы в метаболизме (в энергетическом
обмене (цикле трикарбоновых кислот), в синтезе триглице-
ридов (поставка глицерофосфата), в переаминировании
(поставка заменимых аминокислот для синтеза белка)
•
в результате 
↑
 гликогенсинтетазы — 
↑
 переводы глюкозы
в гликоген с восстановлением его фонда в органах
•
↓
 глюконеогенеза; 
↓
 уровня сахара в крови и 
↓
 глюкозурии
♦
↑↑↑↑↑
 жирового обмена в сторону липогенеза (
⇒ ↑
 масса тела
у больных сахарным диабетом):
•
↑
 образования триглицеридов из свободных жирных кислот
в результате поступления в жировую ткань глюкозы
и образования глицерофосфата
•
↓
 уровня свободных жирных кислот в крови и 
↓
 их превра-
щения в печени в кетоновые тела (ацетоацетат, ацетон,
оксибутират) — 
↓
 кетогенез, кетоацидоз
•
↓
 образования в печени ЛПОНП и холестерина
ФАРМАКОДИНАМИКА ИНСУЛИНА

115
Всасывание: в ЖКТ разрушение 
⇒
 п/к, ингаляционно, при необходимости
в/в и интраперитонеальное введение (но только простого инсулина!)
Связь с белками: 2–25 % (см. выше функции связанной и свободной фракций)
Выведение из кровеносного русла печенью (60 %) и почками (35–40 %),
причем у диабетиков при п/к введение соотношение наоборот; за счет
гидролиза дисульфидных связей между цепями А и В под действием
инсулиназы и дальнейшего протеолиза (Т
1/2
 — 3–5 мин, при п/к до 40 мин)
Со стороны организма оказывают влияние:
•
путь введения препарата
•
место введения: наибольшая скорость всасывания в подкожной
клетчатке живота, меньше — туловища, плеча, бедра
•
температура тела, массаж места введения, мышечная работа
•
активность ферментов тканей, разрушающих инсулин:
при в/в требуются меньшие дозы инсулина
•
степень выраженности кожных аллергических реакций на инсулин
•
образование антител к инсулину, что 
↑
 время внутрисосудистой
циркуляции препарата
•
количество инсулиновых рецепторов (
↓
 при ацидозе, гипокалиемии,
гиперинсулинизме)
Со стороны препаратов инсулина: вид, рН, доза препарата
ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНСУЛИНА
♦
Белковый  обмен:
↑
 рибосомальный синтез белков
экономия фонда аминокислот за счет 
↓
 глюконеогенеза,
↑
 
синтеза заменимых аминокислот
↑
 индуцированного синтеза РНК за счет поставки
рибозофосфата и через цГМФ
↑
 синтеза и 
↓
 распада белков
•
В результате анаболического и антикатаболического действия
инсулина 
↑
 процессы регенерации, нарушенные при сахарном
диабете, восстанавливается рост больных детей
•
Инсулин (п/к) может применяться для 
↑
 аппетита и в качестве
анаболического средства при истощении, фурункулезе,
тиреотоксикозе, рвоте, хронических гепатитах; входить
в  состав  поляризующей  смеси  (калий,  глюкоза  и  инсулин)
для поддержания работы миокарда при сердечных аритмиях,
передозировке  сердечными  гликозидами;  в  психиатрической
клинике ранее использовался для проведения у больных шизо-
френией шоковой терапии (достижением гипогликемической комы)
ФАРМАКОДИНАМИКА ИНСУЛИНА

116
•
Определяют биологическим путем; за биологическую единицу
инсулина принимают такое количество препарата, которое у
голодавших в течение суток кроликов с массой тела 2 кг сни-
жает за 4 ч содержание сахара в крови до 1,4 ммоль/л (25 мг%)
•
За  единицу  действия  (ЕД),  или  интернациональную  единицу
(ИЕ) принимают активность 0,04082 мг кристаллического
инсулина  (стандарт)
•
У здорового человека в сутки вырабатывается от 23 до 60 ЕД
инсулина, что составляет от 0,6 до 1,0 ЕД/кг массы тела
•
Секреция инсулина подразделяется на базальную (базисную) и
пищевую (болюсную): базисная рассчитывается в пределах 
∼
до 1,0 ЕД/ч, что равно 24 ЕД в сутки; стимулированная пищей
— от 1,0 до 1,5 ЕД инсулина на каждые 10–12 г углеводов — 1
хлебная единица (ХЕ)
•
Потребность в инсулине 
↑
 утром, а чувствительность к нему
↑
 в вечернее время
АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА
•
ИЗСД  (п/к)
•
Кетоацидоз  различной  степени  тяжести
•
Комы:  диабетическая  (гипергликемическая,
кетоацидотическая),  лактатацидотическая,  гиперосмолярная
— в/в, интраперитонеально (только простой инсулин!)
•
Сахарный диабет, отягощенный тяжелой соматической
патологией (острым инфарктом миокарда, инсультом,
пневмонией,  травмой,  операцией)
•
Резистентность к пероральным сахароснижающим препаратам
при сахарном диабете 2 типа, а также при наличии
противопоказаний к их применению
•
Беременность у больных сахарным диабетом
•
Панкреатэктомия
•
Длительно существующий воспалительный процесс в любом органе
•
Истощение и быстрая потеря веса
•
Тяжелые формы поражения печени (гепатит, цирроз), кожи
•
Острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт
миокарда  (относительное)
•
Оперативные  вмешательства  (относительное)
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ
ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА

117
т. н. интенсифицированная инсулинотерапия
♦
Базис-болюсная терапия, то есть непрерывное восполнение
отсутствия инсулина: введение небольшой дозы инсулина
пролонгированного действия 1-2 раза в сутки (имитация
базальной секреции гормона) и инъекции инсулина короткого
действия (простого) за 20 мин до завтрака, обеда и ужина;
2/3 дозы — днем, 1/3 — на ночь
♦
Обязательное соблюдение диетических
рекомендаций: планируемое количество ХЕ
в каждый прием пищи
♦
Самоконтроль (мониторинг глюкозы крови
в течение суток)
♦
Дозирование физической нагрузки, приуро-
чить ее к фазе снижения  действия  инсулина
♦
Изменение доз инсулина при изменении
потребности в нем
ПРИНЦИПЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
Способы расчета
1. Один из самых примитивных способов расчета: на 1 г сахара
в моче вводится 1 ЕД инсулина
2. Из расчета 1 ЕД на 4–5 г сахара в моче; например, при суточ-
ной глюкозурии 100 г вводят в сутки около 20 ЕД инсулина;
СД распределяют на 3, 4 введения; при 4-кратном введении
СД распределяется следующим образом: перед завтраком —
35 %, перед обедом — 25 %, перед ужином — 30 % и перед
сном (в 23.00) — 10 % СД
3. При гликемии свыше 8,33 ммоль/л на каждые последующие
0,22 ммоль/л рекомендуется вводить 1 ЕД простого инсулина
каждые 6–8 ч
ПРИНЦИПЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
Г
ликемия — менее 3,3 ммоль/л
У здоровых — натощак 3,3–5,5 ммоль/л,
после еды до 7,8 ммоль/л
Гипергликемия — натощак более
5,5 ммоль/л, после еды более 7,8 ммоль/л
Доза подбирается под контролем сахара в крови и моче

118
Способы расчета
4. Суточная доза зависит от массы тела больного и давности
заболевания: больным с вновь выявленным СД 1 типа
назначают инсулин в дозе 0,5 ЕД/кг в сутки; в период
ремиссии — 0,4 ЕД/кг, а пациентам c неудовлетворительной
компенсацией — до 0,7–0,8 ЕД/кг в сутки
5. Современная инсулинотерапия предусматривает
использование  инсулинов  с  разной  продолжительностью
действия;  расчет  для  базисно-болюсной  инсулинотерапии
следующий:
для создания базисного уровня инсулина используют
инсулины пролонгированного действия (примерно 1 ЕД/ч
⇒
 
≈
 24–26 ЕД/сутки)
для регулирования уровня гликемии до еды используют
инсулин короткого действия в дозе 1–1,5 ЕД на 1 хлебную
единицу (ХЕ = 10–12 г углеводов)
в основе проведения базис-болюсной терапии инсулином
лежат полученные у здоровых людей данные, что 1 ЕД
инсулина 
↓ 
уровень глюкозы в крови на 2,22 ммоль/л и 12 г
углеводов (1 ХЕ) 
↑
 его на 2,77 ммоль/л
ПРИНЦИПЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
Концентрация
 инсулина
 в
 плазме
Время, ч
Короткий  инсулин
40/60
     30/70
     20/80
10/90
Пролонгированный
0       3               
  
  
 
 12                             24 Время, ч

119
•
Гипергликемическая  (диабетическая)  кома:
коррекция дегидратации применением жидкостей
(в/в капельно 1–2 л растворов солевых, Рингера)
↓
 содержания инсулина до нормы
(в/в капельно или струйно 50–100 ЕД
простого инсулина в 6–20 % растворе
глюкозы, затем снижая дозу до 12 ЕД
каждые 4 ч п/к, ориентируясь на уровень
глюкозы в крови)
коррекция ацидоза при рН < 7,2
(гидрокарбонат натрия)
поддержание калиевого баланса
лечение  сопутствующих,  осложняющих
диабет  заболеваний  (инфекций)
ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
•
Иммунопатологические сдвиги (выработка
антител: IgA, IgD, IgT, IgG, IgM):
инсулиновая  аллергия  (бычий,  свиной
инсулины)
иммунная резистентность к инсулину
(потребность в больших дозах)
•
Липодистрофия в месте инъекции
•
Гипогликемия (20–40 мл 40 % раствора
глюкозы, п/к 0,5 мл 0,1 % раствора
адреналина)
ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

120
Са
2+
ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Производные  сульфанилмочевины
⇒ ↑
 высвобожде-
ния инсулина из
β
-клеток
+
↓
 глюкагона в
сыворотке
+
внепанкреатичес-
кий эффект (
↑
 дей-
ствия инсулина на
ткани-мишени)
К
+
-канал
Транс-
портер
глюкозы
Глюкоза
метаболизм
Инсулин
К
+
Са
2+
-канал
деполяризация
открывает
закрывает,
деполяризует
АТФ
блокируют,
деполяризуют
⇒
Классификация
♦
Производные сульфанилмочевины:
•
1-го поколения — бутамид, букарбан
•
2-го поколения — хлорпропамид, глибенкламид (манинил,
гликазид)
•
3-го поколения — глимепирид (амарил)
♦
Бигуаниды: буформин (глибутид), метформин и др.
♦
Разных химических групп:  пиоглитазон, глюкобай, глифазин и др.
Показания
•
ИНЗСД (> 40 лет и давности заболевания не > 5 лет) —
производные  сульфанилмочевины
•
ИНЗСД на фоне ожирения — бигуаниды
•
Резистентность  к  инсулину
СИНТЕТИЧЕСКИЕ
ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

121
Производные сульфанилмочевины
♦
Аллергические реакции (лейкопения, тромбоцитопения,
желтуха, дерматиты и др.)
♦
Сердечно-сосудистые осложнения
(
↑
 риска развития ИБС и пр.)
♦
Гастроинтестинальные  проявления
(необходимо 
↓
 дозы)
Бигуаниды
♦
Лактацидемия вплоть до лактацидемической комы
(особенно у больных с хронической гипоксией)
♦
Металлический привкус во рту, боль в эпигастрии, рвота,
понос, анорексия (
↓
 дозы или отмена)
♦
И другие
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

122
Тема 23
ГОРМОНАЛЬНЫЕ  ПРЕПАРАТЫ  СТЕРОИДНОЙ
СТРУКТУРЫ, ИХ АНАЛОГИ И АНТАГОНИСТЫ
Половые гормоны
(внутренняя зона коры)
ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Стресс
Минералокортикоиды
(наружная зона коры)
Глюко-
кортикоиды
(средняя
зона коры)
АКТГ
Адено-
гипофиз
Кортикотропин-рилизинг-
фактор  (кортиколиберин)
Гипоталамус

123
♦
Природные:
кортизона ацетат,
гидрокортизона ацетат
и  гемисукцинат
♦
Синтетические:
преднизолон, преднизон,
триамцинолон,
дексаметазон,
бетаметазон и др.
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Кортизол
(гидрокортизон),
кортизон
•
↓
 или 
↑
 иРНК, депрессия или регрессия генов
•
↓
 или 
↑
 ферментов, различные биологические эффекты
Рецепторы
Комплекс
гормон-
рецептор
Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА)
и триметилацетат, флудрокортизона ацетат
Фармакодинамика
♦
Метаболизм электролитов, воды, КЩР (через органы-мишени:
почки, кишечник, слюнные и потовые железы) —
гипернатриемия,  гипокалиемия,  метаболический  алкалоз,
↑
 объема плазмы, гипертензия 
(↑ 
реабсорбции Na
+
, Cl-, HCO
3
-,
секреции К
+
 и Н
+
)
♦
Анаболическое действие
Показания к назначению
•
Надпочечниковая недостаточность (в т. ч. болезнь Аддисона)
•
Адинамия,  миастения
ПРЕПАРАТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ
(альдостерона, дезоксикортикостерона)

124
•
Углеводный обмен — 
↑
 глюконеогенеза в печени,
антагонизм к инсулину
•
Белковый обмен — «-» азотистый баланс,  катаболизм
в лимфатических узлах, тимусе, селезенке, коже, жировой
и  соединительной  ткани,  мышцах  (их  инволюция,
кровоизлияния, ухудшение заживления), в костной ткани
(остеопороз), анаболизм в печени 
(↑ 
размеров)
•
Жировой обмен — 
↑ 
СЖК, перераспределение жировой
клетчатки (в конечностях — липолиз, грудь, шея, лицо,
плечевой пояс — липогенез)
•
Водно-электролитный обмен — 
↑
 реабсорбции Na
+
, Н
+
,
Н
2
О, секреции К
+
, 
↓
 Сa
2+
 (деминерализация, остеопороз)
ФАРМАКОДИНАМИКА
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
•
ССС  — «+» инотропный эффект, поддержание стабильности
мембран клеток, 
↑
 систолического и минутного объема,
↑
 чувствительности сосудов к катехоламинам,
↑
 действие ангиотензина
•
Кровь — лимфоцитопения, моноцитопения, эозинопения,
↑
 эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофильных гранулоцитов
•
ЦНС — 
↑
 настроения, эйфория, гипосомния
•
ЖКТ  — 
↑
 пепсина и соляной кислоты
•
Эндокринная система — 
↓
 гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы, ТТГ, ФСГ, половых гормонов
•
Развитие организма — 
↑
 сурфактанта
•
При стрессе — ферментативная перестройка в дополнение к
симпатоадреналовой  системе
ФАРМАКОДИНАМИКА
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

125
•
Противовоспалительное  (все фазы):
↓ 
фосфолипазы А
2
 (через липокортин) 
⇒ ↓ 
простагландинов
(+ через ЦОГ-2) и лейкотриенов
↑
 нейтрофилов, 
↓ 
лимфо-, моноцитов, эозинофилов
↓ 
активности кининов и бактериальных токсинов,
высвобождения  гистамина,  синтеза  гиалуронидазы,
проницаемости капилляров 
⇒
 
стабилизация  клеточных
мембран, 
↓ 
отека
↓ 
функции нейтрофилов и макрофагов
(интерлейкин 1, 6, 8, фактор некроза
опухоли и др.) 
⇒ ↓ 
клеточных реакций
воспаления
↓ 
пролиферации фибробластов,
синтеза коллагена
⇒ ↓ 
репаративная фаза,
образование рубцов, заживление ран
ФАРМАКОДИНАМИКА
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
•
Иммуносупрессивное:
антагонисты  иммуностимулирующих  гормонов
(СТГ, факторы тимуса, андрогены)
↓ 
пролиферацию лимфоидной ткани; в больших дозах —
инволюция иммунокомпетентных органов
↓ 
клеточный иммунитет — 
↓
 миграцию в кровь стволовых
клеток Т- и В-лимфоцитов из костного мозга, тимуса;
↓
 активность Т- и в меньшей степени В-лимфоцитов
⇒
 
↓
 образование АТ
•
Противоаллергическое: 
↓
 высвобождения гистамина,
десенсибилизация  Н
1
-рецепторов  к  медиаторам  аллергии
•
Противошоковое и антитоксическое: 
↑
 метаболической
активности печени, 
↓
 проницаемости ГЭБ для токсинов и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

126
Всасывание:
при приеме внутрь — быстро и почти полностью
в тонкой кишке; К
mах
 в крови через 0,5–1,5 ч
инъекционные: в/м и в/в — водорастворимые
(гемисукцинаты и фосфаты); К
mах
 в/м через 1–2 ч;
в/м — суспензии (ацетаты), всасывание медленное (часы),
длительность  (недели)
Связь с белками: альбуминами и транскортином; природные —
90 %; синтетические — 40–60 %
Биотрансформация: микросомальными ферментами печени с
образованием глюкуронидов или сульфатов. Т
1/2
 природных
меньше, чем синтетических. Кортизон и преднизон подвергаются
пресистемному метаболизму с образованием активных
метаболитов (гидрокортизон, преднизолон).  Фторированные
глюкокортикоиды (триамциналон, дексаметазон, бетаметазон)
метаболизируются медленнее, чем другие (Т
1/2
 > в 2–3 раза)
Выведение:  почками
ФАРМАКОКИНЕТИКА
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
    
Препараты
Глюкокорти-
Минерало-
Эквивалент-
коидная
кортикоидная
ные дозы,
активность
активность
мг
Короткого действия
Гидрокортизон
1
1
20
Кортизон
0,8
1
25
Преднизон
4
0,8
5
Преднизолон
4
0,8
5
Метилпредни-
5
0,5
4
золон
Средней продолжительности действия
Триамцинолон
5
–
4
Длительного действия
Дексаметазон
30
–
0,75
Бетаметазон
30
–
0,6

127
♦
Заместительная терапия при недостаточности коры
надпочечников (болезнь Аддисона, опухоли,
трансплантация и пр.) — 10–25 мг гидрокортизона
или других препаратов в эквиваленте (2/3 суточной дозы
утром (!) и 1/3 — вечером или 1 раз утром)
♦
Тормозящяя терапия при адреногенитальном
синдроме для подавления АКТГ
(в терапевтических дозах 3 раза в день
или 1/3 — утром, 2/3 дозы — вечером)
♦
Фармакодинамическая  терапия
(как  симптоматические  или  патогенетические
средства  в  силу  противовоспалительных,
антиаллергических,  иммуносупрессивных
и  других  свойств)
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
•
Коллагенозы (СКВ, узелковый полиартериит и др.)
•
Аллергии (отек Квинке, сенная лихорадка, крапивница,
анафилактический шок и др.)
•
Болезни почек (гломерулонефрит и др.)
•
Болезни крови (аутоиммунная гемолитическая анемия,
тромбоцитопеническая пурпура и т. д.)

жүктеу/скачать 2,48 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: