Брадикинин неактивный брадикинин АПФ

73
В результате 
↓↓↓↓↓
 активности плазменной РАС:
♦
↓
 артерий и вен (
↓
 пред- и постнагрузки)
♦
↑
 почечного кровотока и клубочковой фильтрации,
↓
 гипокалиемии (мочегонное, нефропротекторное)
♦
нормализация ЧСС при тахикардии, противоаритмическое
действие
♦
↓
 коронарных сосудов, 
↑
 кровоснабжения миокарда
♦
↓
 сосудов головного мозга
В результате 
↓↓↓↓↓
 активности тканевой РАС:
♦
↓
  дилатации  и  гипертрофии  сердца
♦
↑
 синтеза АТФ, креатинфосфата, гликогена
♦
ангиопротективное  действие
♦
↑
  восприятия,  познавательной  деятельности
ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-
ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
секреция
альдостерона
ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-
ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
Ангиотензиноген
Ангиотензин I
Ангиотензин II
Кининоген
Брадикинин
неактивный
брадикинин
АПФ
↑↑↑↑↑
 АКД
задержка
Na и Н
2
О
↑
 перифери-
ческого
сопротив-
ления
калликреин
ренин
↑
  синтеза
проста-
гландинов
вазодилатация
↓
 перифери-
ческого
сопротивления
↓↓↓↓↓
 АКД
Ингибиторы
АПФ
вазоконс-
трикция
•
↓
 ангиотензина II,
адреналина, АДГ,
альдостерона
•
↑
 брадикинина 
⇒
↑
 простагландина
Е
2
,  простацикли-
на и NO

74
В результате  метаболических  эффектов:
♦
антиагрегатное  действие
♦
противоатеросклеротическое
♦
↓
 ПОЛ (каптоприл)
♦
↑
 толерантности к глюкозе (рамиприл)
Нежелательные эффекты
•
Гипотензия (начальные дозы)
•
Нарушение функции почек (протеинурия), усиление действия НПВС
•
Гиперкалиемия
•
Сосудистые  отеки
•
Сухой кашель (сухие хрипы)
•
Изменение вкуса, кожные аллергические реакции (у 10 % больных)
•
Эмбриотоксичность
ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-
ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
          Органы
          Эффекты ангиотензина II
Сердце
↑
  сократимости,  гипертрофия,
сужение коронарных сосудов
Периферические
Сужение с 
↑
 АКД, гиперплазия и
сосуды
гипертрофия гладких мышц
Надпочечники
↑
 секреции альдостерона,
↑
 реабсорбции Na
+
, секреции К
+
,
↑
 катехоламинов
Почки
Сужение почечной артерии, 
↓
 ренина
Гипофиз
↑
 секреции АДГ
Гипоталамус
↑
 центра жажды
Симпатическая  НС
↑
 секреции норадреналина
СТИМУЛЯЦИЯ АТ
1
-РЕЦЕПТОРОВ

75
•
↓
 общее периферическое сопротивление сосудов и АКД
(
↓
 постнагрузки)
•
↓
 САД и ДАД (на 6–20 % через 5–6 ч в течение 24 ч)
•
↓
 ЧСС, гипертрофию левого желудочка
•
Нефро- и ангиопротекторное действие
•
Натрийуретическое  и  урикозурическое  действие
•
↓
 альдостерона, норадреналина, адреналина
•
↑
 ренина, ангиотензина I и II (по принципу обратной связи)
•
В отличие от ингибиторов АПФ:
не изменяет в крови уровень брадикинина,
простагландина, простациклина, содержания К
+
менее выражены нежелательные эффекты
ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ
АТ
1
-РЕЦЕПТОРОВ
АНТАГОНИСТЫ АТ
1
-РЕЦЕПТОРОВ
почки
корковый слой
надпочечников
секреция
альдостерона
задержка Na
и Н
2
О
Лозартан,
вальсартан,
ирбесартан
(
↓
 эффектов АТ II,
независимо  от
путей его
образования)
↑
 адренергической
иннервации
Ангиотензиноген
Ангиотензин I
Ангиотензин II
АТ
1
артериолы
↑↑↑↑↑
 АКД
АПФ
АТ
1
ренин

76
♦
↓
 АКД не ниже рабочих значений
♦
Выбор препарата с учетом:
•
индивидуальных  особенностей
•
тяжести болезни
•
степени гемодинамических нарушений и др.
♦
Начинать с монотерапии («простое» лечение,
по возможности 1 таблетка в день)
♦
В случае неэффективности — переход на комбинацию
препаратов с различным механизмом действия (в низких дозах)
♦
Постепенная отмена терапии (синдром «отдачи»)
♦
Новейший препарат необязательно наилучший!
♦
Гипонатриевая диета (3–5 г), 
↓
 избыточного веса
♦
Иметь терпение и приучать к терпению больного
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
•
I стадия  (монотерапия)
β
-адреноблокаторы, или
диуретики,  или
блокаторы кальциевых каналов, или
ингибиторы АПФ
•
II стадия (комбинация 2 препаратов)
β
-адреноблокаторы + диуретик
β
-адреноблокаторы + антагонисты кальция
диуретик + ингибиторы АПФ
диуретик + антагонисты кальция
•
III стадия (комбинация 3 препаратов)
β
-адреноблокаторы + диуретик + ингибиторы АПФ
β
-адреноблокаторы + антагонисты кальция + диуретик
диуретик + ингибиторы АПФ + антагонисты кальция
(или  празозин)
при  резистентности  дополнительно — метилдопа,
миноксидил,  клонидин
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

77
      Препарат
Cпособ
Наступление
Длитель-
применения
эффекта,  мин
ность,  ч
Натрия нитро-
в/в
Начало
Конец
пруссид
вливания
вливания
Диазоксид
в/в
1–5
1–12
Апрессин
в/в
5–10
4–6
Нифедипин
Орально
15–30
3–6
в/в
1–5
3–6
Лабеталол
в/в
1–5
6–24
При  необходимости  также:
 
фуросемид (лазикс) в/в
 
нейротропные — диазепам (в/в), аминазин (в/в, в/м),
магния сульфат (в/в) и др.
ГИПЕРТОНИЧЕСКИЙ КРИЗ
♦
Адреномиметики — адреналин, эфедрин,
норадреналин, мезатон, добутамин
♦
Дофаминомиметики — дофамин
♦
Глюкокортикостероиды — гидрокортизон,
преднизолон
♦
Минералокортикостероиды — ДОКСА
♦
Аналептики — кофеин, кордиамин, сульфокамфокаин
♦
Средства, влияющие на ангиотензиновую
систему — ангиотензинамид
♦
Адаптогены — препараты элеутерококка,
женьшеня, левзеи и др.
КЛАССИФИКАЦИЯ
ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

78
Тема 20
МИОТРОПНЫЕ  СРЕДСТВА
Препараты, обладающие способностью
снижать тонус гладкомышечных клеток
полых органов и сосудов
♦
Полых органов:
•
желче-, мочевыводящих путей, ЖКТ — спазмолитики
•
бронхов — бронхолитики (-дилататоры)
•
матки — токолитики
♦
Сосудов — вазодилататоры:
•
для 
↓
 системного АКД как антигипертензивные
•
при нарушениях периферического кровообращения
(коронарного — коронаролитики; мозгового, нижних
конечностей)
МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
С практической точки зрения, для снятия
патологически 
↑↑↑↑↑
 тонуса:

79
МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
♦
Неселективного действия
•
Ингибиторы — производные изохинолина: алкалоид опия
папаверин и его синтетический аналог дротаверин (но-шпа);
разных химических групп*: карбокромен (интенкордин)
•
Антагонисты аденозиновых (пуриновых) рецепторов
и ингибиторы ФДЭ — производные пурина (метилксантина):
теофиллин,  аминофиллин  (эуфиллин)  и  др.
•
Аденозинергические — дипиридамол (курантил),
лидофлазин  и  др.*
•
Смешанного механизма действия — апрессин
(гидралазин), дибазол, кислота никотиновая
и ее производные и др.**
* — см. тему 17
** — см. тему 19
МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
В зависимости от природы спазма
♦
Препараты,  которые:
•
↓↓↓↓↓
 влияние спазмирующей иннервации:
парасимпатической 
⇒ 
М-холиноблокаторы (для полых
органов),  ганглиоблокаторы  (для сосудов); альфа-
адренергической для сосудов 
⇒ 
α
-адреноблокаторы
•
↑↑↑↑↑
 тормозные влияния: через пресинаптические
β
2
-адренорецепторы 
⇒ 
β
2
-адреномиметики
(см.  соответствующие  главы)
♦
Миотропные спазмолитики широкого профиля,
действующие на универсальные механизмы сокращения
(тормозят)  или  расслабления  (активируют)
гладкомышечных волокон неселективно и селективно
(специфически на отдельные звенья — донаторы оксида
азота, блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых
каналов и др.; см. тему 19)

80
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
•
По структуре ФДЭ насчитывают 11 типов
   Изофермент
                  Тканевое
     Функциональная
ФДЭ (субстрат)
             распределение
       роль субстрата
ФДЭ1
Головной мозг, кардиомиоциты, Расслабление мышц,
(цАМФ, цГМФ)
миоциты сосудов, внутрен-
вкусовые ощущения,
них органов, скелетной мус-
обоняние
кулатуры, печень
ФДЭ2
Кора надпочечников, пеще-
Обоняние, продукция
(цАМФ, цГМФ)
ристые тела; миоциты серд-
гормонов коры
ца, внутренних органов, ске-
надпочечников
летной мускулатуры, голов-
ной мозг
ФДЭ3
Миоциты сердца, внутренних
Сокращение кардио-
(цАМФ, цГМФ)
органов; тромбоциты, печень,
миоцитов, секреция
жировая ткань, почки, пеще-
инсулина, регуляция
ристые тела
жирового обмена, аг-
регация тромбоцитов
ФДЭ4
Головной мозг, яички, щито-
Воспаление, гладкомы-
(цАМФ, цГМФ)
видная железа, легкие, туч-
шечный тонус, развитие
ные клетки, миоциты сосудов,
депрессии, секреция
внутренних органов,
гормонов щитовидной
скелетной мускулатуры
железы, репродуктивная
функция
ФДЭ5 (цГМФ)
Пещеристые тела, миоциты
Эрекция, гладко-
сосудов, внутренних орга-
мышечный тонус,
нов, тромбоциты, гастро-
агрегация тромбо-
интестинальный тракт
цитов
ФДЭ6 (цГМФ)
Сетчатка (палочки,
Передача сигнала в
колбочки)
органе зрения
ФДЭ7 (цАМФ)
Миоциты сердца, скелет-
Активация Т-клеток,
ной мускулатуры, Т-лим-
сокращение скелетных
фоциты
мышц, метаболизм
ФДЭ8 (цАМФ)
Многие органы и ткани,
Активация Т-клеток
яичник, яички, толстый ки-
шечник, Т-лимфоциты
 ФДЭ9 (цГМФ)
Многие органы и ткани,
Неизвестна
селезенка, тонкий ки-
шечник, головной мозг
ФДЭ10
Головной мозг, яички,
Передача сигнала в
(цАМФ, цГМФ)
 щитовидная железа
дофаминергических
волокнах
ФДЭ11
Миоциты сосудов, внутренних
Неизвестна
(цАМФ, цГМФ)
органов, сердца, скелетной
мускулатуры, пещеристые те-
ла, предстательная железа,
яички, печень, почки

81
•
По  субстратной  активности  и  зависимости  от  коферментов
— 4 типа: Са
2+
-кальмодулинзависимые — в сердечной мышце, моз-
говой ткани; активность 
↑
 в присутствии Ca
2+
; цГМФ-модулируемые
— в нервной системе, корковом веществе надпочечников (регуля-
ция биосинтеза стероидных гормонов), сердечной мышце, некото-
рых  типах  гладкой  мускулатуры,  тромбоцитах,  жировых  клетках,
гепатоцитах; цАМФ-специфичные — в половой системе (пещерис-
тые тела), в почках, лимфоцитах; цГМФ-специфичные — в легких,
тромбоцитах, в клетках палочек и колбочек сетчатки
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
Кальмодулин
Кальмодулин – Са
2+
Са
2+
(-)
(-)
(-)
цАМФ, цГМФ     АМФ, ГМФ
Фосфодиэстераза
Аденилат- и
гуанилаткиназа
Киназа легких цепей миозина
расслабление
Фосфатаза
сокращение
+ АТФ
Внешняя  среда
АТФ
5
′
АМФ
Адени-
лат-
циклаза
Уровень
 
цАМФ
цАМФ
Регуляторная
субъединица
Каталитическая
субъединица
Протеин-
киназа
АДФ
Дефосфопротеины
Фосфопротеины
Аденилатциклазный
комплекс
Внешние
сигналы
Рецеп-
тор
Протеин-
фосфатаза
Фн
ФФ
 
+      цАМФ
Клеточная
мембрана
АДФ  +
актомиозин Р
Фосфодиэстераза

82
Неселективное ин-
гибирование ФДЭ
(чаще III и IV типов)
⇒
 
↑
 уровень внутри-
клеточной цАМФ 
⇒
открытие Na
+
-
и Cа
2+
-каналов 
⇒
спазмолитическое
действие
Показания к назначению
Симптоматическая терапия в комплексе!
•
При спазмах полых органов: купирование колик (в/м, п/к, редко
в/в  в  комбинации  с  М-холинолитиками,  аналгетиками);
в комплексном лечении хронических заболеваний ЖКТ
(холецистит,  гастродуоденит,  спастический  колит  и  др.),
почек (мочекаменная болезнь, цистит и др.), матки и яичников
•
Купирование гипертонического криза
•
Нарушение венечного и мозгового кровообращения (в комби-
нации с никотиновой кислотой — никоверин, никошпан и др.)
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
папаверин, дротаверин
Фосфодиэстераза
IV типа
Кальмодулин
Миоре-
лаксация
цАМФ
АМФ
↓
 Са
2+



Аденилатциклаза
ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНОВ
N
O
N
N
O
N
N
O
N
H
N
O
N
O
N
H
N
O
N
N
(окисленных пуринов, аналогов мочевой кислоты)
Алкалоиды: кофеин  (1,3,7-триметилксантин),  теобромин
(3,7-диметилксантин),  теофиллин  (1,3-диметилксантин)
Полусинтетические:  аминофиллин  (эуфиллин)
(теофиллин + этилендиамин!), дипрофиллин, пентоксифиллин
(трентал, агапурин) и др.
          
Кофеин                    Теофиллин                Теобромин
Источники получения
•
Кофеин: чай (до 5 %), кофе (2–2,5 %), орех кола (2 %) и др.,
а также синтетическим путем из мочевой кислоты
•
Теобромин: семена шоколадного дерева (2 %)
•
Теофиллин:  чай

83
Механизм действия
♦
↑ 
↑ 
↑ 
↑ 
↑ 
внутриклеточного уровня цАМФ в ЦНС,
сердце, гладких и скелетных мышцах,
жировой ткани, тромбоцитах
и других тканях:
конкурентные антагонисты аденозиновых рецепторов А
1
(подтипа пуриновых рецепторов первого порядка Р
1
) 
⇒
↑↑↑↑↑
 синтеза цАМФ
ингибируют ФДЭ (в больших дозах), что
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
инактивацию цАМФ и цГМФ
♦
Ингибирование «медленных» кальциевых каналов
(теофиллин)
ФАРМАКОДИНАМИКА КСАНТИНОВ
♦
Расслабление гладкой мускулатуры:
•
ЖКТ 
⇒ 
спазмолитический эффект
•
бронхов 
⇒ 
бронхолитический эффект (особенно теофиллин:
+
 ↓ 
высвобождения гистамина + 
↑
 сократимости диафрагмы)
•
сосудов сердца 
⇒ 
коронаролитический эффект (теофиллин)
•
сосудов легких, почек, скелетной мускулатуры
♦
↑ 
сердечной  деятельности  (силы,  сократимости)
⇒ 
кардиостимулирующий эффект
♦
↑ 
ЦНС 
⇒ 
психостимулирующий эффект (кофеин, в меньшей
мере  теофиллин)
♦
Диуретический эффект (слабый; за счет 
↑ 
кровотока,
фильтрации, 
↓ 
реабсорбции)
♦
↑ 
желудочной секреции
♦
↓ 
агрегации тромбоцитов 
⇒ 
ангиопротекция  (пентоксифиллин)
♦
↑ 
липолиза, гликогенолиза, основного обмена
♦
Иммуномодулирующий,  противовоспалительный  (теофиллин)
ФАРМАКОДИНАМИКА КСАНТИНОВ

84
II.  Неселективные  ингибиторы  ФДЭ
Бронхо-, вазодилатация, 
↓
 высвобождения медиаторов,
↑ 
гликогенолиза и др.
5
′′′′′
-АМФ                             цАМФ                              АТФ
                         
фосфодиэстераза                  аденилатциклаза
                         теофиллин               
βββββ
2
-адреномиметики
Нежелательные эффекты
•
Связаны с неизбирательностью действия и многочисленными
сопутствующими эффектами: гипотония, головокружение,
тахикардия,  аритмии,  диспепсия,  рвота  и  др.
•
Эуфиллин (за счет диэтиламина)  — эксфолиативный
дерматит, лихорадка и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА КСАНТИНОВ
I. Конкурентная блокада аденозиновых рецепторов
за счет сходства с аденозином
Типы пури-
Их
 новых ре-
под-
 
 
 
 
Функция
 цепторов
типы
Р
1
 (адено-
Посредством G-белка 
↓ 
аденилатциклазу
зиновые)
и 
↓ 
уровень цАМФ, блокируют Ca
2+
-каналы
и К
+
 проницаемость мембран, 
↓ 
выделение
нейромедиаторов 
⇒
А
1
•
↓
ЦНС (
↓ 
двигательной активности,
дыхания, противотревожный эффект)
•
↓ 
ССС (
↓ 
ЧСС, АV-проводимости)
•
↓ 
почечного кровотока и выделение ренина
•
↓ 
липолиза в жировой ткани
А
2
↑ 
аденилатциклазу, 
↑ 
синтез цАМФ 
⇒ 
расши-
рение сосудов, 
↓ 
агрегации тромбоцитов
А
3
Окончательно не выяснена
Р
2
 (реагиру-
Р
2х
Открывают Na
+
, К
+
, Ca
2+
- каналы
ют на АТФ)
Р
2y
Окончательно не выяснена
ФАРМАКОДИНАМИКА КСАНТИНОВ

85
Тема 21
СРЕДСТВА,  ВЛИЯЮЩИЕ
НА  КРОВООБРАЩЕНИЕ
И  МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ
(защищающие сосуды) — разнообразная группа
лекарственных средств, применяемых при
системных и периферических ангиопатиях —
атеросклерозе, сахарном диабете, алкоголизме и др.
«Атеросклероз — вариабельная комбинация изменений
интимы артерий, заключающаяся в накоплении липидов,
сложных углеводов и элементов крови и продуктов ее распада,
фиброзной ткани и кальциевых отложений, приводящая
к поражению сосудистой стенки и нарушению гемодинамики»
К заболеванию атеросклероз относятся
(МКБ-Х):
♦
артериолосклероз
♦
артериосклеротическая болезнь
сосудов
♦
атерома
♦
дегенерация: артериальная,
артериоваскулярная, васкулярная
♦
облитерирующий эндартериит
сенильный:  артериит,  эндартериит
АНГИОПРОТЕКТОРЫ

86
♦
Гиполипидемические: 
↓
 синтеза липидов; 
↓
 всасывания
холестерина; 
↓
 всасывания желчных кислот; 
↑ 
катаболизм и
экскрецию  стеринов
♦
Гиперальфалипопротеинемические:  дифенин,
биофлавоноиды
♦
Стабилизаторы атерогенных липопротеидов: гепарин,
хондроитинсульфат
♦
Антиагреганты: 
↓
 циклооксигеназы, 
↓
 ФДЭ и аденозин-
дезаминазы, блокаторы рецепторов на тромбоцитах
♦
Антиоксиданты: прямого и непрямого действия
♦
Эндотелиотропные
♦
Вазотропные блокаторы кальциевых каналов
КЛАССИФИКАЦИЯ АНГИОПРОТЕКТОРОВ
•
Высокий уровень холестерина в крови из-за избыточного
поступления с пищей, повреждения рецепторов печени,
ответственных за его удаление (наследственность,
хронический  алкоголизм)
•
Повышение артериального давления, в силу чего холестерин
легко проникает через эндотелий
•
Повреждение эндотелия (курение табака, хронический
стресс,  наркотики)

жүктеу/скачать 2,48 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: