НИТРАТЫ ♦ Нитроглицерин и его пролонгированные формы

30
ФАРМАКОКИНЕТИКА НИТРАТОВ
Введение: нитроглицерин — сублингвальное (только
сидя!), его пролонгированные формы — трансдермальное,
трансбуккальное (
≈
 8 ч), изосорбида моно- и динитрат —
пероральное
Биодоступность: у нитроглицерина при пероральном
приеме — 10–20 % (порог «первого прохождения» —
инактивация с помощью нитратредуктазы)
Пик концентрации: нитроглицерина — 2 мин, следы через
15–20 мин; Т
1/2
 пролонгированных форм и изосорбида моно-
и динитрата — 1–3–8 ч
Биотрансформация: в печени, конъюгируя с глюкуроновой
кислотой, нитроглицерин 
→
 динитрат 
→
 мононитраты
(активные метаболиты)
Выведение: почками, преимущественно в виде
глюкуронидов денитрованных метаболитов
ФАРМАКОДИНАМИКА НИТРАТОВ
Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны
действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора
— окиси азота (NO)
Физиологическая роль NO
•
Взаимодействует с гуанилатциклазой, гемоглобином,
вызывает деструкцию ДНК, блокирует синтез нуклеиновых
кислот и АТФ, инактивирует ферменты дыхательной цепи
митохондрий и др.
•
↓ 
АКД, улучшает кровоснабжение органов
•
↓ 
агрегацию тромбоцитов
•
Медиаторная функция через нитроксидергические нейроны
на периферии (
↓ 
тонуса сосудов, регуляция моторики
и секреции ЖКТ), в ЦНС (процессы долгосрочной памяти,
узнавания и др.)
•
NO макрофагов оказывает токсическое действие на бактерии,
вирусы, опухолевые клетки, 
↓ 
пролиферацию лимфоцитов и др.

31
расслабление
всех типов
гладких мышц
сокращение
НИТРАТЫ
Расширение
периферических
артерий
(
↓ 
постнагрузки)
↓ 
общего
периферического
сопротивления
↓ 
ударного
объема левого
желудочка
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
АКД
↓ 
сопротивления
току крови
антиангинальный эффект
Расширение крупных
коронарных артерий
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
центральных
коронаросужающих
рефлексов
↓ 
диастолического
напряжения стенки
↑ 
коронарного
кровотока
↑ 
кровоснабжения
ишемизированных
участков
Расширение пери-
ферических вен
(
↓ 
преднагрузки)
↓ 
венозного возврата
к сердцу
↓ 
объема крови и конеч-
ного диастолического
давления в левом
желудочке
↓ 
размера сердца и
напряжения стенки
миокарда
↓ 
работы сердца
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
потребности
миокарда в О
2
НИТРАТЫ
при восстановлении
в нитриты с участием
SH-групп глутатиона
также:
•
↑
 продукцию простациклина
•
↓ 
сосудодвигательный
центр (клофелиновый
механизм)
В результате:
сосудорасширяющее
действие
расслабление бронхов,
ЖКТ, матки, мочевыво-
дящей системы
антиагрегантное
действие
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРАТОВ
↑
 гуанилатциклазы
ГТФ         
↑
 цГМФ
система
протеинкиназ
легкие цепи
миозина – РО
4
легкие цепи
миозина
актин
NO
из L-аргинина
эндотелиальные клетки

32
♦
Расширение вен большого круга кровообращения 
⇒
депонирование крови в венозных сосудах и 
↓ 
венозного
давления (
↓ 
преднагрузки), а также 
↓ 
сопротивления
коронарных сосудов с 
↑
 в них кровотока во время диастолы
⇒
 
↓ 
потребности миокарда в О
2
 + улучшение коронарного
кровотока
♦
Расширение артерий большого круга кровообращения
и
 ↓ 
АКД (
↓ 
постнагрузки) 
⇒ ↓ 
работы сердца и потребности
миокарда в О
2
♦
Расширение крупных коронарных артерий
⇒
 перераспределение кровотока к ишемизированным
участкам миокарда
АНТИАНГИНАЛЬНОЕ
ДЕЙСТВИЕ НИТРАТОВ
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ
НИТРАТОВ
Продол-
житель-
ность
Применение
при ИБС
♦
ИБС: стенокардия (острый приступ — 1–2 таблетки
по 0,0005 г нитроглицерина; с целью профилактики —
пролонгированные формы, изосорбида моно- и динитрат), ОИМ
♦
Хроническая сердечная недостаточность
       
Препарат
Путь
Начало,
введения
мин
Нитроглицерин
Под
1–2
10–30 мин
+
-
(табл., капс., р-р)
язык
Нитродерм
На кожу
15–30
До 24 ч
-
+
(пластырь)
Изосорбида
Под язык,
3–10
1–12 ч
±
+
динитрат
внутрь
20–60
Изосорбида
Внутрь 30 мин –
4–14 ч
-
+
мононитрат
 2 ч
Приступ    Курс

33
Причины
♦
Нарушение восстановления нитратов вследствие
истощения ресурсов глутатиона в эндотелии сосудов
♦
Ускоренная инактивации цГМФ фосфодиэстеразой (ФДЭ)
♦
Рефлекторная активация симпатической нервной
системы
♦
Ухудшение почечного кровотока с ростом объема
циркулирующей крови
Методы предупреждения
•
↑
 дозы препаратов (временный эффект)
•
Назначают нитраты средней продолжительности перед
ожидаемой физнагрузкой с интервалом 10–12 ч
•
Чередуют с блокаторами кальциевых каналов
•
Корректоры — донаторы SH-групп (унитиол, АЦЦ),
ингибиторы АПФ (каптоприл), диуретики
ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРАТАМ
Критерии эффективности
♦
Легкая головная боль, 
↑ 
ЧСС на 7–10 в минуту, 
↓ 
САД на 10–15 %,
♦
↓ 
количества приступов, 
↑
 толерантности к физнагрузке,
исчезновение ишемии на ЭКГ
Нежелательные эффекты
•
Ортостатическая гипотония
•
Рефлекторная тахикардия (предупреждение 
β
-адрено-
блокаторами)
•
Пульсирующие головные боли (расширение вен мозговых обо-
лочек), 
↑↑↑↑↑
 внутричерепного давления, покраснение лица и шеи
•
Развитие толерантности (болезнь «понедельника»)
•
Синдромы «раннего отрицательного последействия»
(разовая доза) и «отдачи»
•
Местнораздражающее действие
•
Редко метгемоглобинемия (чаще нитриты),
↑↑↑↑↑
 внутриглазного давления
НИТРАТЫ

34
♦
I тип (кардиотропные) — производные
фенилалкиламина: верапамил и др.
♦
II тип (вазотропные) — производные
дигидропиридина:
•
I генерации — нифедипин (фенигидин,
кордафен, коринфар)
•
II генерации — амлодипин, нимодипин,
исрадипин, никардипин и др.
♦
III тип (смешанные) — производные
бензотиазина: дилтиазем
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ
КАНАЛОВ
МИОКАРД
Сa
2+
Кальциевые каналы
Сa
2+
саркоплазматический
ретикулум
тропонинмиозиновый
комплекс
миозин — РО
4
 (активный) + актин
сокращение
блокаторы
Сa
2+
-каналов
АТФ-аза
потенциал-зависимые
управляемые рецепторами

35
♦
Сердце (верапамил, дилтиазем):
•
«-» ино- и хронотропный эффекты, 
↓
 сердечного выброса
•
↓
 потребности миокарда в кислороде
•
↓
 автоматизма в СА-узле, автоматизма и проводимости
в AV-узле
•
кардиозащитное действие
♦
Гладкая мускулатура: расслабление 
⇒
•
↓
 АКД (артерии > вены)
•
↓
 спазм коронарных артерий
•
↓
 мозговой вазоспазм и последствия инсульта
(нимодипин, циннаризин)
•
↓
 бронхоспазм, тонус ЖКТ, матки и др.
♦
Кровь: антиагрегация, 
↓ 
холестерина
ФАРМАКОДИНАМИКА БЛОКАТОРОВ
КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
↑↑↑↑↑
 доставки О
2
к миокарду
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
антиангинальный эффект
Клетки
миокарда
Гладкомышечные
клетки сосудов
↓
 активизации
Са
2+
-АТФ-азы
↓
 общего
периферического
сопротивления
↓
 сопротивления
коронарных
сосудов
↓
 силы
сокращений
↓
 АКД
↓
 работы
сердца и
постнагрузки
↓
 сопротивления
току крови
↑
 скорости
кровотока и
функции
коллатералей
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
↓ 
потребности
миокарда в О
2

36
          Показатель
Верапамил
Нифедипин
Коронарный
↑
↑↑
кровоток
АКД
↓
↓↓
ЧСС
↓
↑
AV-проводимость
↓
–
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Показания к назначению
♦
ИБС
♦
Наджелудочковые экстрасистолии и тахиаритмии
(верапамил, дилтиазем)
♦
Артериальные гипертензии
♦
Нарушения мозгового кровообращения, мигрень
(нимодипин, циннаризин)
♦
Нарушения периферического кровообращения,
болезнь Рейно (амлодипин)
Нежелательные эффекты
•
Верапамил, дилтиазем: аритмогенность (брадиаритмии,
АV-блок и др.), сердечная недостаточность, отеки
на голенях и лодыжках
•
Вазотропные: гипотензия; тахикардия (нифедипин),
при выраженном атеросклерозе — «синдром коронарного
обкрадывания»
•
Покраснение лица, головокружение, головная боль,
нарушение зрения, гиперплазия десен, нарушения ЖКТ,
печени, кашель, одышка и др.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

37
Показания к назначению
♦
ИБС: вазоспастическая и стабильная стенокардии
(никорандил)
♦
Артериальные гипертензии, устойчивые
к лечению другими ЛС (другие представители
этой группы — миноксидил, диазоксид)
Нежелательные эффекты
•
Ухудшение течения аритмий, вызванных круговой
волной возбуждения (reentry)
•
Как у нитратов — головная боль, головокружение,
ортостатическая гипотензия, умеренная
рефлекторная тахикардия
•
Диспепсия
АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
Никорандил (никотинамида нитрат)
открытие К
+
-каналов
выход К
+
 из клетки
гиперполяризация
потенциалзависимые Сa
2+
-каналы не открываются
↓
 поступление Сa
2+
 в клетку
↓
 тонус гладких мышц
расширение коронарных сосудов
расширение периферических артерий
и вен со 
↓
 АКД, пред- и постнагрузки
+ кардиозащитное, антиагрегантное действие
АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ

38
Показания к назначению
♦
ИБС: стенокардии
♦
Тахиаритмии (см. тему 16)
Нежелательные эффекты
•
Аритмогенное действие (нарушение АV-проводимости,
↓
 ЧСС и др.), гипотензия
•
При длительном приеме (кумулирует, Т
1/2
 до 100 дней!):
неврологические нарушения (тремор, атаксия, парестезии)
гипо-, гиперфункции щитовидной железы
фиброзные изменения в легких
нарушения функции печени, обстипация
желтовато-коричневые отложения в роговице глаза,
нарушение зрения
фотодерматит (серо-голубое окрашивание),
фотосенсибилизация и др.
БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
Амиодарон
БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
♦
Блокада К
+
-каналов
♦
Блокада Na
+
- и Сa
2+
-каналов
♦
βββββ
- и 
α
αα
αα
-адренолитическое действие
(без полной блокады)
•
«-» хроно-, дромо-, батмотропные эффекты
•
Сохранение энергетических ресурсов
миокарда (
↑ 
креатининсульфата, аденозина
и гликогена)
•
↓
 потребности миокарда в О
2
•
↓
 периферического сосудистого
сопротивления и АКД (умеренное)
•
Расширение коронарных сосудов
⇒
Амиодарон, соталол

39
♦
Неселективные (
βββββ
1
+
βββββ
2
): пропранолол (анаприлин), надолол,
тимолол
♦
Селективные (
βββββ
1
): атенолол, метопролол, бисопролол,
ацебутолол, целипролол
♦
С внутренней симпатомиметической активностью:
окспренолол, пиндолол
I. Антиангинальное действие — 
↓↓↓↓↓
 потребности
миокарда в кислороде
•
↓
 симпатических влияний 
⇒ ↓
 ЧСС, силы сокращения и АКД
•
↑ 
длительности диастолической перфузии
•
Улучшение перфузии субэндокардиального слоя и миокарда
в целом
•
Перераспределение кровотока к ишемизированным участкам
миокарда, коллатеральное кровообращение
•
Ограничение микрососудистых поражений миокарда
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПРИ
ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
II. Кардиопротективное действие
♦
↓
 липолиза с ограничением времени окисления СЖК
⇒ 
стабилизация клеточных и лизосомальных мембран
♦
Антиоксидантные свойства
♦
Облегчает диссоциацию оксигемоглобина
♦
Освобождает простациклин из эндотелия сосудов
⇒ 
антиагрегантное действие
III. Стресс-протективное действие
Показания к применению
•
ИБС при преобладании нервно-метаболического фактора
в патогенезе
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПРИ
ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

40
♦
Аденозинергические (дипиридамол)
•
Ингибиторы аденозиндезаминазы и обратного захвата
аденозина 
⇒ ↑ 
уровень аденозина:
в миокарде 
⇒ 
коронаролитическое действие (аденозин
выделяется при гипоксии и расширяет коронарные
сосуды)
в эритроцитах и эндотелиальных клетках 
⇒
антиагрегантное (+ 
↑
 цАМФ за счет ингибирования
ФДЭ и потенцирование действия простациклина)
♦
Антагонисты аденозиновых рецепторов и ингибиторы ФДЭ
(см. тему 20)
•
↑
 уровень внутриклеточной цАМФ 
⇒
 вазодилататорное
действие на коронарные сосуды и другие многочисленные
эффекты, в т. ч. и нежелательные
КОРОНАРОЛИТИКИ
МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
♦
Миотропного действия (вазодилататоры):
•
ингибиторы ФДЭ — производные изохинолина:
дротаверин (но-шпа), папаверин; разных химических групп:
карбокромен (интенкордин)
•
аденозинергические и ингибиторы ФДЭ —
дипиридамол (курантил), лидофлазин и др.
•
антагонисты аденозиновых (пуриновых) рецепторов
и ингибиторы ФДЭ — производные пурина (метил-
ксантина): теофиллин, аминофиллин (эуфиллин) и др.*
♦
Рефлекторного действия
 — валидол (25–30 % раствор
ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты)
* К метилксантинам относятся также теобромин, кофеин,
пентоксифиллин (трентал) и др. (см. тему 20)
УЛУЧШАЮЩИЕ ДОСТАВКУ О
2
К МИОКАРДУ (коронаролитики)

41
Показания к применению
♦
Ограничены:
склеротическими изменениями коронарных артерий
«феноменом обкрадывания»: расширение мелких артерий,
прекапилляров и улучшение кровотока в здоровых тканях,
а не в ишеминизированных, где резерв их расширения
уже исчерпан (дипиридамол, карбокромен, др.)
кардиостимуляцией с 
↑
 потребности миокарда в О
2
(ингибиторы ФДЭ)
♦
Индивидуальны, в частности:
•
стабильная стенокардия легкой степени (дипиридамол)
•
ИБС, сопряженная со 
↓
 сократительной активностью
миокарда и др. (ингибиторы ФДЭ)
•
для диагностики зон с пониженной перфузией при
коронарографии (дипиридамол)
КОРОНАРОЛИТИКИ
♦
Антигипоксанты — триметазидин (предуктал),
милдронат, АТФ-лонг, фосфаден, неотон,
кокарбоксилаза, рибофлавин, аскорбиновая,
никотиновая кислота и др.
♦
Антиоксиданты — токоферол, дибунол,
эссенциале и др.
♦
Анаболические — стероидные (ретаболил,
неробол), нестероидные (рибоксин (инозин),
калия оротат)
♦
Нормализующие обмен электролитов —
панангин (аспаркам)
ПОВЫШАЮЩИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
МИОКАРДА К ГИПОКСИИ

42
•
Устранение болевого синдрома — наркотические аналгетики
•
Предупреждение и лечение тромбообразования —
антикоагулянты, фибринолитики, антиагреганты
•
Устранение страха, эмоционального возбуждения —
нейролептики, транквилизаторы
•
Устранение нарушений ритма — антиаритмические
•
Ограничение некроза — нитраты
•
Устранение нарушений электролитного баланса
и кислотно-щелочного равновесия (КЩР) —
гидрокарбонат натрия, панангин и др.
•
Восстановление сократительной активности миокарда —
сердечные гликозиды
•
Борьба с гипотонией — адреномиметики, аналептики,
кровозаменители
•
Предупреждение рвоты — нейролептики
ПРИНЦИПЫ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ
ИНФАРКТА МИОКАРДА

43
Тема 18
ДИУРЕТИЧЕСКИЕ  СРЕДСТВА.
КОМПЛЕКСНАЯ  ТЕРАПИЯ
СЕРДЕЧНОЙ  НЕДОСТАТОЧНОСТИ.
УРИКОЗУРИЧЕСКИЕ  ПРЕПАРАТЫ
Вещества растительной, неорганической
природы и синтетические,
увеличивающие диурез
путем:
♦
♦
♦
♦
♦
усиления фильтрации
(образования первичной мочи),
♦
♦
♦
♦
♦
торможения процессов
реабсорбции электролитов
(прежде всего Na
+
 и Cl-)
и воды в канальцах
почек (образования вторичной
мочи)
ДИУРЕТИКИ

44
КАНАЛЬЦЕВАЯ СИСТЕМА ПОЧКИ
NaНСО
3
NaСl
клубочек
проксимальный
каналец
нисходящий
отдел петли
Генле
дистальный
каналец
альдостерон
Н
2
О + АДГ
NaСl
NaСl +
восходящий
отдел петли
Генле
Н
2
О
К
+
Н
+
К
+
Н
+
Са
2+ 
+ ПТГ
Na
+
К
+
2Сl-
Na
+
К
+
К
+
Ca
2+ 
(70 %)
К
+
2Сl-
Mg
2+ 
(20 %)
HPO
4 
 (80 %)
3-
Ca
2+
Mg
2+
собира-
тельная
трубочка
петля Генле
базальная мембрана
КРОВЬ
Активная диффузия
через базальную
мембрану:
• удаление 3Na
+
в обмен на К
+
через АТФ-азу
с затратой энергии
• удаление Сa
2+
 и Mg
2+
при участии кальций-
и магний-зависимых
АТФ-аз
* Система симпорта и
антипорта функцио-
нирует и в апикальной,
и в базальной
мембранах

жүктеу/скачать 2,48 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: