Патофизиология органов пищеварения
жүктеу/скачать 5,36 Mb.
|
Патофизиология органов пищеварения
- Бұл бет үшін навигация:
- Цитоплазматическая цАМФ является основным регулятором абсорбции и секреции
| Абсорбирующие клетки
Мембрана щеточной каемки абсорбирующих клеток специализирована в отношении пассивного транспорта Na+ в клетки из просвета кишки. В тонкой кишке это происходит преимущественно двумя путями. Первый путь: антипорт Na+/H+, специализирующийся на катализе обмена этих ионов в соотношении 1:1. При этом ионы натрия входят в клетку, а протоны водорода выходят из клетки. Второй механизм — котранспортер Na+/глюкоза, переносящий внутрь клетки ионы Na+ и молекулы глюкозы в соотношении 1:1, либо в соотношении 2:1. Таким образом, в присутствии глюкозы Na+ поступает в клетку вместе с ней. В этом механизме свободная энергия натриевого градиента способствует абсорбции глюкозы. Однако необходимо отметить, что наличие глюкозы в просвете кишки резко повышает абсорб Рис. 5-6. Молекулярные механизмы транспорта веществ клетками ворсинок и крипт в тонкой кишке. Показаны некоторые мембранные белки, участвующие в транспорте солей через апикальные и базолатеральные участки мембраны. Разница электрических потенциалов (Vm) между апикальными и базолатеральными участками мембран абсорбирующих и секретирующих клеток ориентирована таким образом, что клетки относительно экстрацеллюлярной жидкости имеют отрицательный заряд. Величина Vm на базолатеральном участке мембраны больше, чем Vm апикального участка мембраны, поэтому трансэпителиальный электропотснциал, измеренный через слой эпителиальных клеток, является отрицательным со стороны просвета кишки цию натрия, усиливая его проникновение в клетки. Этот механизм лежит в основе использования растворов глюкозы перорально для регидратации больных с диареей, так как глюкоза повышает абсорбцию Na+ и воды. Растворы, содержащие только необходимые электролиты, менее эффективны, поскольку они не стимулируют глюкозозависимый транспорт Na+ в клетки. Na+,K+-ATФaзa базолатерального участка мембраны и белки-переносчики Na+ в апикальных отделах мембраны клеток отвечают за трансцеллюлярный перенос Na+ из просвета кишки в кровь; поэтому активный транспорт Na+ — основной механизм абсорбции солей и воды. Абсорбция Сl–, соответствующая абсорбции натрия, происходит двумя путями. Часть Сl– абсорбируется из межклеточного пространства благодаря слабому электрическому потенциалу, отрицательному со стороны просвета кишки. Кроме этого, существует и трансцеллюлярный механизм абсорбции Сl–, обеспечиваемый Сl–/НСО3–-антипортом в апикальном участке мембраны. Механизм транспорта хлора через базолатеральный участок мембраны пока не совсем понятен: это может быть либо Сl–-селективный канал, либо Сl–,K+-котранспортер. Образование Н+ и НСО3– из угольной кислоты с помощью карбоангидразы способствует сочетанному транспорту Na+ и Сl–. Секреторные клеткиТранспортные белки в секреторных клетках отличаются от транспортных белков в клетках ворсинок (рис. 5-6). Содержание Na+ в клетках регулируется белками базолатерального участка мембраны, в то время как проницаемость для Na+ в апикальных отделах клеток относительно мала. Натрий поступает в клетку через базолатеральный участок мембраны посредством механизма сочетанного транспорта; в каждом цикле в клетку переносится по одному иону Na+ и К+ и по два иона Cl–. Так как суммарный заряд при таком переносе ионов равен нулю, скорость транспорта зависит не от мембранного потенциала, а от концентрации этих трех ионов. Суммарный эффект направленных внутрь градиентов Na+ и Cl– и направленного наружу градиента 1C приводит к перемещению всех трех ионов внутрь клетки. Натрий, который входит в клетку и выходит из нее, рециркулирует за счет Nа+,К+-АТФазы. Таким образом, поддерживается высокий градиент Na+ вне клетки. Транспортный белок в этих клетках сходен с белком апикальной мембраны клеток почечных канальцев, переносящих натрий. Фармакологический эффект некоторых диуретиков (фуросемида, буметанида) основан на их влиянии именно на этот белок. Ионы хлора, которые проникают в клетку через базолатеральные участки мембраны, выходят из клетки через селективные Cl–-каналы в апикальных участках мембраны. Хлор выходит из клетки пассивно. Концентрация Cl– в клетке постоянна и составляет около 30 ммоль/л, в просвете кишки она в три раза меньше, при этом разность потенциалов — около 50-60 мВ. Поэтому при открытии каналов Cl– выходит из клетки (рис. 5-6). Выход Na+ требуемый для компенсации выхода Cl–, происходит преимущественно интерцеллюлярно под действием отрицательного электрического потенциала в просвете кишки. Надо сказать, что активная абсорбция Na+ и активная секреция Cl–, несмотря на разнонаправленный транспорт, создают отрицательный потенциал в просвете кишки (см. подпись к Рис. 5-6). Интересно отметить, что основные механизмы этой секреции встречаются у некоторых позвоночных, но не у млекопитающих, например у акул и птиц, которые имеют так называемые "солевые железы", секретирующие соль. Цитоплазматическая цАМФ является основным регулятором абсорбции и секреции Секреция и абсорбция солей — регулируемые процессы, и их нарушение приводит к диарее. Цитоплазматическая циклическая АМФ (цАМФ) является основным фактором в их регуляции. Механизмы, приводящие к повышению концентрации цАМФ в цитоплазме, как правило, усиливают секрецию и снижают абсорбцию солей, приводя к суммарному увеличению секреции. Для понимания этих процессов необходимо описать регулируемые транспортные механизмы (каналы и транспортеры) и компоненты клеточных систем, связанные с цАМФ. На Рис. 5-7 представлен вторичный мессенджер сигнальной системы (цАМФ), характерный для большинства клеток. Некоторые агонисты, стимулы и фармакологические препараты активируют эту систему, влияя на синтез цАМФ, разрушение цАМФ или на оба этих процесса. Активирующий стимул может взаимодействовать с регуляторным G-белком либо прямо, либо через рецепторы, повышая активность аденилатциклазы, что приводит к увеличению синтеза цАМФ из АТФ. Молекула цАМФ связывается в цитоплазме с регуляторными субъединицами другого фермента (протеинкиназы А), вызывая отщепление активной каталитической субъединицы, которая может катализировать перенос фосфата на клеточные белки. Наиболее важным механизмом в регуляции внутриклеточных процессов является фосфорилирование, которое имеет значение для транспорта электролитов и воды в кишечнике, в частности в секреторных клетках кишечных крипт. Как показано на Рис. 5-6, любое трансцеллюлярное перемещение Cl– (как поступление хлора через базолатеральные, так и выход хлора через апикальные участки мембраны) регулируется реакцией фосфорилирования. Фосфорилирование апикального Сl–-селективного канала увеличивает время открытия этого канала, а фосфорилирование Na+,K+, 2Cl–-тpaнcпopтнoгo белка усиливает активность этого процесса. Таким образом, любой стимул, увеличивающий содержание в клетке цАМФ, может вызвать резкое усиление активной секреции Cl–. Роль цАМФ в механизме абсорбции до конца не изучена, хотя есть убедительные данные, говорящие за то, что повышение концентрации цитоплазматической цАМФ уменьшает абсорбцию солей, вероятно, угнетая абсорбцию Na+ и Cl– на апикальном участке мембраны. Суммарный секреторный эффект при повышении концентрации цАМФ усиливается, поскольку, с одной стороны, происходит увеличение секреции, с другой — уменьшение абсорбции. Нет данных о влиянии цАМФ на активность котранспортера Na+ и глюкозы апикального участка мембраны. Поэтому такой путь поступления Na+ в клетку не подавляется даже в случае сильной стимуляции, приводящей к значительному повышению секреции Cl–. Это объясняет эффективность регидратации пероральным приемом растворов глюкозы при лечении диареи. Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) также является важным мессенджером в регуляции секреции Cl–. Он образуется под действием гуанилатциклазы и активирует киназу, известную как протеинкиназа G. Циклический ГМФ, как и цАМФ, усиливает секрецию солей, а также ослабляет абсорбцию, хотя тонкие молекулярные основы этих изменений еще менее изучены. Следующим внутриклеточным мессенджером является кальций, который также модулирует абсорбцию и секрецию, хотя механизмы этого действия тоже пока мало изучены. жүктеу/скачать 5,36 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|