Патофизиология системы крови

ВИДЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ МЕМБРАНОПАТИИ

жүктеу/скачать 149,5 Kb.

бет	2/3
Дата	14.05.2024
өлшемі	149,5 Kb.
	#202148
түрі	Лекция

1 2 3

Байланысты:
анемии

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
ГИПОПЛАСТИЧЕСКАЯ (АПЛАСТИЧЕСКАЯ) АНЕМИЯ

ВИДЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ МЕМБРАНОПАТИИ

К наследственным мембранопатиям относятся:
1. Наследственная микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара.
2. Наследственный эллиптоцитоз.
3. Наследственный стоматоцитоз.
4. Наследственный акантоцитоз. Как видно, мембранопатии протекают с обязательным изменением формы эритроцитов. Круглая двояковогнутая форма эритроцитов поддерживается сложной структурой белков мембраны и цитоскелета. В цитоскелете имеются два переплетающихся друг с другом нитчатых белка: спектрин (тетрамер из двух а-субъединиц и двух р-субъединиц) и актин. Спектрин соединен с мембраной клетки через белки анкирин и синдеин. Соединен с белками мембраны и актин. Спектрин и актин (антисфероидальные глобулины) удерживают двояковогнутую форму эритроцитов. Кроме этих белков в мембране эритроцитов имеются специфические белки, образующие трансмембранные каналы и участвующие в транспорте ионов.
Генетически обусловленное снижение образования вышеперечисленных белков или синтез аномальных белков (с изменением структуры) определяют неспособность эритроцита удерживать свою форму.
Различные комбинации дефектов структурных белков мембраны и цитоскелета приводят к различным клиническим формам наследственных мембранопатии. Так, при наследственном микросфероцитозе (анемия Минковского-Шоффара) в эритроцитах мало спектрина, причем нарушено образование его тетрамерной формы. Кроме этого, в мембране эритроцитов отсутствуют белки, ответственные за транспорт ионов Na⁺ и K⁺.Такой дефект приводит к накоплению внутри клетки ионов Na⁺ и воды. Дефекты в количестве и структуре спектрина облегчают развитие сфероцитоза, причем диаметр эритроцитов уменьшается. Сферическая форма эритроцита нарушает его способность к деформации при прохождении через узкие поры синусов селезенки. Клетки в них задерживаются, теряют часть своей поверхности, уменьшаются в размере, после чего поступают в общий кровоток. После нескольких таких циклов микросфероцит поглощается макрофагами.
При наследственном акантоцитозе эритроциты имеют зубчатый контур, что связано с низким содержанием в мембранах эритроцитов ненасыщенных жирных кислот, с изменением структуры фосфолипидов и накоплением на поверхности клетки холестерина. Все это приводит к низкой устойчивости эритроцита к различным воздействиям и его быстрому разрушению.

ВИДЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНЗИМОПАТИЙ

При наследственных энзимопатиях эритроциты разрушаются вследствие осмотического гемолиза, развивающегося из-за:
а) нарушения процессов гликолиза и снижения уровня образования АТФ;
б) нарушения образования глютатиона или процессов его восстановления из окисленной формы.
Единственным источником энергии в эритроцитах является гликолиз. Поэтому снижение активности гликолитических ферментов (пируваткиназа и др.) в эритроцитах приводит к нарушению выработки молекул АТФ, необходимых для обеспечения процессов ионного транспорта. Следствием этого является повышенное поступление и накопление в клетках ионов натрия и воды, что приводит к сфероцитозу и разрушению эритроцитов главным образом макрофагами селезенки и печени.
Несколько иной механизм гемолиза при патологии системы глютатиона.
Восстановленный глютатион является необходимым кофактором в ферментных реакциях (с участием глютатионредуктазы, глютатионпероксидазы), защищающих мембрану эритроцитов и тиоловые группы гемоглобина от действия перекисей (H₂O₂,ОН₂,О₂ и др.). Для восстановления глютатиона необходим НАДФ-Н₂, получаемый в пентозофосфатном цикле окисления глюкозы. Генетически обусловленный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к снижению образования НАДФ-Н₂ и восстановленного глютатиона, что влечет за собой уменьшение способности глютатиона противостоять окислительному действию перекисей, в том числе образующихся при приеме некоторых лекарств (фтивазид, хинин, сульфаниламиды), при употреблении в пищу бобов. В результате действия перекисных соединений повышается проницаемость мембраны эритроцита, в клетку поступает большое количество натрия и воды с последующим развитием сфероцитоза и ее разрушением.
В редких случаях может нарушаться образование самого глютатиона (дефицит глютатионсинтетазы).

ВИДЫ И МЕХАНИЗМЫ ГЕМОГЛОБИНОПАТИЙ

Наследственные гемоглобинопатии имеют в основе мутацию генов (регуляторных и структурных), что может приводить к:
а) замене некоторых полипептидных цепей гемоглобина другими (наблюдается при а- и B-талассемии);
б)замене аминокислоты в одной из полипептидных цепей гемоглобина (образование НвS при серповидноклеточной анемии).
Аномальные гемоглобины, накапливаясь в эритроцитах, приводят к изменению их формы с последующим внутриклеточным гемолизом в макрофагах селезенки и печени.
Известны пять видов полипептидных цепей (альфа-, эпсилон-, гамма-, бета- и дельта), которые в онтогенезе формируют 4 нормальных гемоглобина. В состав молекулы каждого гемоглобина входят две двойные цепи. Две альфа- цепи одинаковы у всех гемоглобинов, а вторая пара полипептидных цепей для каждого гемоглобина различна (см. схему 18).
В ходе эмбригенеза у плода наряду с альфа-цепями синтезируются эпсилон-цепи, характерные для эмбрионального гемоглобина (НЬР, a₂, E₂). Начиная с 12 недели эмбрионального развития вместо эпсилон-цепей вырабатываются гамма-цепи и образуется плодовый гемоглобин (HbF, a₂, y₂). Незадолго до рождения ребенка вместо гамма-цепей синтезируются бета-цепи, что обусловливает появление гемоглобина взрослого человека (НЬА, a₂,B₂).
У взрослого параллельно синтезу бета-цепей в небольшом количестве образуются дельта-цепи, которые участвуют в формировании НЬА2 (a₂,б₂).
Нарушение образования одной из цепей глобина приводит к развитию заболевания -талассемии. Чаще всего встречается торможение синтеза альфа-цепей - (а-талассемия) и торможение синтеза бета-цепей (р-талассемия).
При нарушении образования альфа-цепей в HbF (см. схему 18) увеличивается синтез гамма-цепей, что приводит к появлению аномального гемоглобина Hb Bart, глобин которого состоит из четырех гамма-цепей (у₄).
При нарушении образования альфа-цепей в НЬА в избытке синтезируются бета-цепи, что приводит к появлению аномального гемоглобина НЬН (B4).
При торможении синтеза бета-цепей в НЬА последний не образуется, а происходит увеличение образования HbF и НЬА₂, которые в известной мере компенсируют снижение НЬА.
При замене в бета-цепи НЬА одной аминокислоты на другую появляются аномальные нестабильные гемоглобины, которые легко кристаллизуются, преципитируются и деформируют эритроцит. Такие эритроциты содержат тельца-включения и быстро элиминируются из кровотока клетками РГС селезенки и печени. Например, серповидноклеточная анемия, при которой в шестом положении бета-цепи НЬА аминокислота глютамин замещена валином.

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Железодефицитная анемия - это анемия, вызванная недостатком железа в организме в результате нарушения балланса между его поступлением, использованием и выведением.

ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ

Железо поступает в организм в виде трехвалентного (растительная пища) и двухвалентного (мясная пища) ионов. Двухвалентный (закисный) ион всасывается легко, трехвалентный (окисный) в желудке под действием соляной кислоты переводится в закисную форму. Последняя в тонком кишечнике, главным образом в 12-перстной кишке, соединяется с апоферритином (белок, синтезируемый клетками слизистой), образуя железопротеиновый комплекс -ферритин. Он поступает в кровь, связывается с транспортным белком трансферрином (Р₁-глобулин, образуется в печени), поступает к эритрокариоцитам костного мозга, в органы -депо (печень, мышцы) и используется для образования гемоглобина и в тканевых окислительно - восстановительных системах.
Суточная потребность в железе составляет около 15 мг. Основную часть её (90%) покрывают процессы реутилизации железа при разрушении эритроцитов в клетках РГС. Около 10% суточной потребности (1-2 мг) обеспечивается процессами всасывания из тонкого кишечника.
Таким образом, к железодефицитной анемии могут приводить:
1. Алиментарная недостаточность вследствие нарушения поступления пищевого железа (чаще у детей при искусственном вскармливании и использовании, в основном, млочно-углеводной пищи).
2. Нарушение ионизации железа в желудке (анацидные состояния, гиповитаминоз С, резекция желудка и др.).
3. Нарушение всасывания в кишечнике вследствие нарушения образования апоферритина и/или повреждения тонкой кишки (дуодениты, хронические энтериты, резекция кишечника).
4. Уменьшение количества трансферрина (при повреждении печени - циррозы, инфекционные заболевания, уремия, туберкулез); при снижении его железосвязывающей и транспортной функции.
5. Повышение потребления железа: беременность, лактация, тяжелая физическая работа, у детей в периоды интенсивного роста и полового созревания.
6. Повышенные потери. Чаще всего причиной железо-
дефицитных анемий является хроническая кровопотеря (желудочные, легочные, кишечные, маточные, геморроидальные кровотечения, геморрагические диатезы и др.).
7. Нарушение использования железа в эритрокариоцитах - наследственные и приобретенные сидероахристические состояния.

ПОЧЕМУ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЖЕЛЕЗА РАЗВИВАЕТСЯ АНЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ?

При дефиците железа в организме уменьшается поступление его к костномозговым эритрокариоцитам, что снижат синтез гемоглобина, уменьшает активность железосодержащих и железозависимых ферментов (ферментов дыхательной цепи, а также глютатионпероксидазы, каталазы, глютатионредуктазы). Все это повышает чувствительность эритроидных клеток к гемолизирующему действию окислителей, увеличивает их распад в костном мозге (растет неэффективный эритропоэз).

ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ

Поскольку при дефиците железа в первую очередь уменьшается синтез гемоглобина, а не самих эритроцитов, то эта анемия всегда гипохромная (цветной показатель -0.5-0.7). Характерен анизоцитоз часто с микроцитозом, эритроциты на вид «худые», в виде теней (планоциты). При выраженной недостаточности железа уменьшается и образование эритроцитов, что сопровождается снижением количества ретикулоцитов. Также снижается образование лейкоцитов (лейкопения) и тромбоцитов (тромбоцитопения).
Таким образом, железодефицитная анемия гипохромная, микроцитарная, гипорегенераторная, нормобластическая.

В₁₂-ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
В_12-фолиеводефицитная анемия-это анемия, связанная с нарушением синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот и заменой нормобластическоготипа кроветворения мегалобластическим вследствие недостатка в организме цианкобаламина (витамина В₁₂) и/или фолиевой кислоты (мегалобластная анемия).

РОЛЬ ВИТАМИНА В₁₂ И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ В ОРГАНИЗМЕ
Витамин В₁₂ в качестве кофермента (метилкобаламин) участвует в переводе неактивной 5-метилтетрагидрофоли-евой кислоты в активную 5-10 метилентетрагидрофолие-вую кислоту (см. рис. 22), необходимую для синтеза тими-дин-монофосфата, одного из основных компонентов структуры ДНК.
Следовательно, в отсутствии витамина В₁₂ нарушается образование тимидин-монофосфата, а следовательно и ДНК. А поскольку молекулы ДНК в значительном количестве используются прежде всего в процессах новообразования клеток, то, естественно, в этих условиях больше всего страдают ткани с активным клеточным размножением и в первую очередь - кроветворная ткань, эпителий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и некоторые другие. В результате нарушается образование эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, наблюдается атрофия слизистой ЖКТ.
Помимо этого, витамин В₁₂ в качестве кофермента принимает участие в обмене жирных кислот, в часности в образовании янтарной кислоты из токсичной метилмалоновой. При его дефиците накапливающаяся метилмалоновая кислота нарушает синтез жирных кислот, страдает образование миелина, что приводит к повреждению нервных проводников и развитию фуникулярного миелоза.

ЭТАПЫ И МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ВИТАМИНА В12 и ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

В сутки для нормального эритропоэза организму нужно 3-5 мкг витамина В₁₂ и 100-150 мкг фолиевой кислоты.
Витамин В₁₂ (цианкобаламин) поступает с пищей (мясо, печень) и, вступая в агрегатную связь с секретом париетальных клеток фундального отдела желудка - гастромукопротеином (ГМП), образует комплекс - протеинцианкобаламин. Будучи в составе этого комплекса, витамин В₁₂ не подвергается действию микроорганизмов тонкого кишечника и, кроме того, легче всасывается в нижних отделах подвздошной кишки. В слизистой кишечника витамин В₁₂ освобождается от ГМП и связывается в крови с транспортным белком -транскобаламином (а -глобулин, который образуется в печени). Далее витамин В₁₂ поступает в костный мозг, где, как было сказано, принимает участие в процессах кроветворения. Другая его часть депонируется в печени и используется в ферментных системах, переводящих неактивную фолиевую в активную 5-10 метилентетрагидрофолиевую кислоту.

ПРИЧИНОЙ РАЗВИТИЯ В₁₂-ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ
К развитию В₁₂-фолиеводефицитной анемии могут приводить следующие причины.
1. Алиментарная недостаточность - недостаточное поступление с пищей витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (вскармливание младенцев порошковым или козьим молоком, питание исключительно растительной пищей).
2. Недостаток или отсутствие в желудочном секрете ГМП, связанное с наследственными (редко) или приобретенными дефектами в париетальных клетках желудка. Например, это может наблюдаться при аутоиммунном цитолизе париетальных клеток, полипозе, раке желудка, атрофическом гастрите, гастроэктомии, токсическом воздействии на слизистую желудка азотистых шлаков и др. Уже образовавшийся ГМП может подвергаться инактивации специфическими иммуноглобулинами.
3. Нарушение всасывания витаминов в тонком кишечнике при хронических энтеритах, обширных резекциях тонкого кишечника, при болезни спру, пеллагре, дивертикулезе кишечника.
4. Нарушение функций печени по синтезу транскобаламина, депонированию витамина В₁₂ и активированию фолиевой кислоты.
5. Повышенное потребление витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (беременность, лактация, лейкозы, генерализованный раковый процесс).
6. Потери витамина В₁₂ в кишечнике за счет конкурентного расхода (при инвазии широким лентецом, когда паразит поглощает из пищи весь витамин; при дисбактериозах, когда микрофлора кишечника использует его для своего размножения).
7. Наследственные формы В₁₂-фолиевоахристической анемии (синдром Роджерса, синдром Леш-Найана).

ЧЕМ РАЗЛИЧАЮТСЯ МЕГАЛОБЛАСТИЧЕСКИЙ И НОРМОБЛАСТИЧЕСКИЙ ТИПЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ?

Мегалобластический тип кроветворения наблюдается и в норме в первой половине внутриутробного развития. Появление такого же типа кроветворения в постнатальном периоде (эмбриолизация кроветворения) сопровождается нарушением деления всех активно пролиферирующих клеток и прежде всего клеток кроветворных органов, слизистых оболочек и железистых органов.
При дефиците витамина В₁₂фолиевая кислота не превращается в печени в 5-10 метилентетрагидрофолиевую (фолиновую), без которой невозможен синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для образования как ДНК, так и РНК, участвующих в процессах пролиферации и дифференцировки (созревания) клеток. Вот почему в костном мозге тормозится размножение и созревание клеток нормобластического ряда и формируется мегалобластический тип эритропоэза.
Этот тип кроветворения отличается от нормобластического рядом особенностей:
1. Резко (в 3-4 раза) замедлен темп деления и увеличивается время созревания мегалобластов в костном мозге, что приводит к появлению в периферической крови мегалобластов (крупных клеток размером 12-15 мкм, содержащих обычно эксцентрично расположенное ядро) и мегалоцитов. Последние иногда имеют включения - это остатки ядерной субстанции (тельца Жолли, кольца Кабо) и также характеризуются большими размерами (до 12-13 мкм).
2. Характерно, что при этом типе эритропоэза в цитоплазме клеток очень рано, уже на стадии базофильного мегалобласта, начинает в большом количестве накапливаться гемоглобин; по своей форме - это макросфероциты, что, естественно, затрудняет их прохождение по мельчайшим капиллярам, делая проблематичной доставку кислорода клеткам органов и тканей.
3. Важной особенностью является и то, что такие незрелые клетки имеют в 3-4 раза меньшую продолжительность жизни по сравнению с эритроцитами,количество которых также уменьшено в связи с угнетением образования и усиленным разрушением (гемолизом).
4. При мегалобластическом типе кроветворения в ряду созревающих клеток отсутствует стадия ретикулоцита.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПРОЯВЛЕНИЯ B₁₂-ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ
Торможение нормобластического кроветворения, появление малоэффективного мегалобластического кроветворения и увеличенное разрушение клеток красной крови приводит к снижению общего содержания эритроцитов и гемоглобина в периферической крови. Однако, поскольку количество полноценных эритроцитов очень мало, а в крови преобладают перенасыщенные гемоглобином мегалобласты и мегалоциты, то цветовой показатель всегда больше единицы, т.е. это - истинно гиперхромная анемия.
Характерны также пойкилоцитоз, макроанизоцитоз, наличие мегалоцитов с включениями в виде телец Жолли и колец Кабо, базофильно пунктированных эритроцитов.
Количество ретикулоцитов и полихроматофилов резко снижено. Как правило, наблюдается лейкопения с гиперсегментацией ядра нейтрофилов и тромбоцитопения.
Таким образом, В₁₂-фолиеводефицитная анемия является гиперхромной, макроцитарной, гипорегенераторной, по типу кроветворения - мегалобластической.
Наряду с нарушением кроветворения, дефицит витамина В₁₂ сопровождается и другими расстройствами: изменениями в желудочно кишечном тракте (атрофия слизистых оболочек, глоссит, гастростоматит, гастроэнтероколит), нервной системе (психические нарушения, фуникулярный миелоз).

ГИПОПЛАСТИЧЕСКАЯ (АПЛАСТИЧЕСКАЯ) АНЕМИЯ

Гипопластическая (апластическая, панмиелофтиз, болезнь стволовых клеток) анемия - заболевание системы крови, возникающее вследствие поражения и уменьшения количества стволовых кроветворных клеток и характеризующееся снижением клеточности костного мозга, что приводит к уменьшению продукции эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.
Более чем в половине случаев таких болезней причину установить не удается - это так называемая идиопатичекая форма анемии.
В остальных случаях заболевание обусловлено наследственными изменениями (конституциональная апластическая анемия Фанкони) или действием каких-то факторов внешней среды.
К депрессии (угнетению) кроветворения могут приводить:
1. Радиоактивные вещества и внешние источники радиации.
2. Лекарственные препараты: левомицетин, бутадион, букарбан, аминазин, цитостатики, препараты золота, висмута, мышьяка.
3. Химические соединения: бензол, толуол, пестициды, ртуть.
4. Инфекционные заболевания: гепатит А, мононуклеоз, скарлатина, грипп.
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДЕПРЕССИИ КРОВЕТВОРЕНИЯ (ПАНМИЕЛОФТИЗА)
Депрессия кроветворения-сложный и недостаточно изученный процесс. Развивающаяся при апластической анемии панцитопения позволяет предположить, что кроветворение угнетается на уровне стволовой гемопоэтической клетки или её микроокружения.
В зависимости от причины существуют, по-видимому, три механизма депрессии кроветворения:
1. Токсические факторы (химические соединения, инфекционные, ионизирующее излучение) вызывают в стволовых клетках угнетение образования нуклеиновых кислот,активности ферментов синтеза белка, деления клеток, вызывают повреждение хромосом и структурные изменения микроокружения (фиброз).
2. Наследственные факторы (дефекты в стволовых клетках и дефекты системы репарации ДНК в клетках микроокружения) приводят к нарушению взаимоотношений между клетками костного мозга и снижению количества стволовых клеток.
3. Поражение стволовой клетки при гипо-апластических состояниях может формироваться с участием иммунных механизмов, что подтверждается обнаружением в ряде случаев сенсибилизированных к стволовым клеткам лимфоцитов, тормозящих развитие эритроидных клеток, и специфических иммуноглобулинов G, которые могут формировать по отношению к стволовым клеткам антителозависимую цитотоксичность.
Названные механизмы приводят к нарушению пролиферации и/или гибели стволовых клеток, что проявляется уменьшением количества активного костного мозга и снижением общего объема кроветворения.
В непораженных участках костного мозга кроветворение сохранено и даже усилено («горячие карманы»). Но на фоне значительного снижения плацдарма кроветворения оно недостаточно, что и приводит к тяжелой анемии, лейкопении и тромбоцитопении.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПО- и АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ
В связи с обширной редукцией кроветворения в периферической крови наблюдается панцитопения. Количество эритроцитов снижено до 1-2*10¹²/л. Содержание гемоглобина в каждом эритроците близко к норме (нормохромия), однако его общая концентрация в крови в связи с эритропенией снижено до 20-30 г/л. Продолжительность жизни эритроцитов также снижена в результате их усиленного разрушения. Число ретикулоцитов (в пересчете на зрелые эритроциты) нередко в пределах нормы, в тяжелых случаях снижено. Обычно наблюдается выраженная лейкопения (0.5-1*10%) и тромбоцитопения 6-10*10⁹/л. Для гипо-апластических анемий характерны:
1. Геморрагический синдром, связанный стромбоцито-пенией: кровоподтеки, кожные петехии, носовые кровотечения, меноррагии.
2. Следствием выраженной лейкопении является снижение защиты организма от инфекций: часто развиваются пневмонии, отиты, пиелиты, и др. воспалительные заболевания.
Таблицы к лекции

жүктеу/скачать 149,5 Kb.

Достарыңызбен бөлісу:

1 2 3