Hughes S., Wedemeyer Н., Harrison Р. Hepatitis delta virus / / Lancet. — 2011. — Vol. 378. —

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ 
6 8 9
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель — HCV относится к семейству флавивирусов, имеет липидную 
оболочку, сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, нуклеокапсид 
содержит РНК. Геном вируса представлен однонитевой линейной РНК, содержит 
около 9600 нуклеотидов. Функция различных регионов генома ВГС не до конца 
изучена. В геноме ВГС выделяют две области, одна из которых (локусы core, E l и 
E2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, 
белки оболочки), другая (локусы NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) - неструк­
турные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие 
ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса 
(протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Изучение функциональ­
ной роли белков, кодируемых в неструктурной области генома ВГС и участвующих 
в репликации вируса, имеет исключительную важность для создания новых ЛС, 
которые могли бы блокировать репликацию вируса.
Установлено, что популяция ВГС в организме человека неоднородна. HCV цир­
кулируют в виде смеси мутантных штаммов, генетически отличающихся друг от 
друга и получивших название «квазивидов». Особенностью строения генома ВГС 
является его высокая мутационная изменчивость, способствующая постоянным 
изменениям антигенной структуры вследствие изменения нуклеотидных после­
довательностей, что позволяет вирусу избегать иммунной элиминации и дли­
тельно персистировать в организме человека. Исключительной нестабильностью 
характеризуется регион Е1 и E2/NS1. В этом локусе наиболее часто происходят 
мутации, и он получил название гипервариабельного региона (HVR). Антитела, 
вырабатываемые к белкам оболочки, преимущественно к HVR, обладают вирус- 
нейтрализующими свойствами, однако высокая гетерогенность этого локуса при­
водит к неэффективности гуморального звена иммунного ответа. Имеются данные 
о том, что мутации в локусе NS5 могут обусловливать устойчивость к интерферо- 
нотерапии. Напротив, наиболее консервативными является области, с которых 
считываются сердцевинный протеин (нуклеокапсид) и 5”-некодирующий регион 
(5”-UTR). По генетическим различиям 5”-UTR и core-региона определяют генотип 
вируса ГС. Согласно наиболее широко распространенной классификации, выделя­
ют 6 генотипов и свыше 100 субтипов ВГС. На различных территориях земного 
шара преобладает циркуляция различных генотипов. Генотип не влияет на исход 
инфекции, но позволяет прогнозировать эффективность лечения и во многих слу­
чаях определяет его длительность. Пациенты, инфицированные 1 и 4 генотипами, 
хуже отвечают на противовирусную терапию.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ГС — антропоноз, единственным источником (резервуаром) возбудителя инфек­
ции является человек, больной острым или хроническим гепатитом. Заболевание 
относится к кровоконтактным инфекциям. Механизмы заражения — естествен­
ный (вертикально — при передаче вируса от матери к ребенку, контактно — при 
использовании предметов быта и при половых контактах) и искусственный 
(артифициальный). Искусственный механизм заражения может реализовываться 
посредством гемотрансфузий инфицированной крови или ее препаратов, любых 
парентеральных манипуляций (медицинского и немедицинского характера), 
сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых, если 
манипуляции проводились инструментами, контаминированным кровью, содер­
жащей ВГС, при трансплантации органов, если донор заражен ВГС.
Естественные пути заражения ВГС реализуются реже, чем при ГВ, что связано, 
вероятно, с более низкой концентрацией ВГС в биологических субстратах. В США 
HCV инфицированы 1,2% женщин детородного возраста. Риск заражения ребенка 
серопозитивной матерью в среднем составляет 2%, возрастает до 7% при выявле­

Р
А
З
Д
Е
Л
IV
нии РНК ВГС в крови беременной женщины, до 10%, если женщина практикует 
внутривенное введение наркотиков, и до 20%, если у беременной регистрируется 
коинфекция ВГС и ВИЧ. Не доказано, что HCV передается с грудным молоком, 
поэтому инфицированным матерям не противопоказано грудное вскармливание, 
однако при наличии трещин сосков, по мнению некоторых исследователей, от 
кормления грудью следует воздержаться. От ребенка к ребенку инфекция пере­
дается редко, не считается нужным ограничивать посещение ребенком школы и 
его общение с другими детьми, включая занятия контактными видами спорта. Нет 
необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые 
могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (пользование общей 
зубной щеткой или бритвой, маникюрные принадлежности и др.).
Постоянные половые партнеры носителей ВГС заражаются половым путем 
редко. Поэтому, рекомендуя носителям ВГС ставить в известность об инфекции 
половых партнеров, следует подчеркнуть, что риск ее передачи при половом 
контакте настолько мал, что некоторые специалисты считают использование пре­
зервативов необязательным. При большом числе половых партнеров вероятность 
заражения возрастает.
Особую опасность в распространении ВГС представляет внутривенное введение 
наркотических средств без соблюдения правил асептики и антисептики. У боль­
шинства вновь регистрируемых больных ОГС (70-85% ) есть указания на внутри­
венное введение наркотических средств. Подъем заболеваемости ВГС в России в 
1990-х гг. обусловлен ростом наркомании. По данным экспертов, в России насчи­
тывается более 3 млн лиц, потребляющих наркотические и психотропные веще­
ства, среди них в последние годы число анти-ВГС позитивных возросло в 3 -4 раза, 
поэтому данная категория лиц представляет особую опасность как источник ВГС. 
Группой риска также являются пациенты гемодиализа, онкогематологические и 
другие больные, страдающие различными хроническими заболеваниями и полу­
чающие длительное и многократное стационарное лечение, а также медицинские 
работники, имеющие контакт с кровью, и доноры крови и органов. Возможно 
также заражение ВГС при переливании препаратов инфицированной крови, хотя 
в последние годы число заразившихся после гемотрансфузий лиц резко сокра­
тилось. Это связано с обязательным определением анти-ВГС у доноров, которое 
проводится с 1994 г. Однако использование даже высокочувствительного метода 
ИФА для тестирования донорской крови не позволяет полностью исключить 
вероятность передачи ВГС, поэтому в трансфузиологическую службу в последние 
годы внедрен метод карантинизации препаратов крови. В некоторых странах про­
водят тестирование донорской крови не только на наличие антител к HCV, но и 
на присутствие РНК ВГС методом ПЦР. Инфекция может передаваться не только 
при проведении парентеральных медицинских манипуляций (инъекции, стома­
тологические и гинекологические манипуляции, гастро-, колоноскопия и др.), 
но и при нанесении татуировок, ритуальных надрезов, при проведении пирсинга, 
маникюра, педикюра и др. в случае использования загрязненных инфицированной 
кровью инструментов.
Естественная восприимчивость людей к HCV неодинакова и в большой степени 
определяется инфицирующей дозой. Выявляемые в организме инфицированного 
человека антитела не обладают протективными свойствами, и их обнаружение не 
свидетельствует о формировании иммунитета (показана возможность повторного 
инфицирования HCV как иным, так и гомологичным штаммом).
HCV в мире инфицировано около 3% популяции (170 млн человек), около 
80% лиц, перенесших острую форму болезни, формируют хронический гепатит. 
Хроническая HCV-инфекция является одной из основных причин смерти больных 
циррозом печени и наиболее частым показанием для ортотопической трансплан­
тации печени.
6 9 0
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЗАБОЛЕВАНИЯМ

Анализ показателей заболеваемости ОГС в нашей стране показывает, что в 
2000 г. по сравнению с 1994 г. (первый год официальной регистрации) заболевае­
мость увеличилась почти в 7 раз: с 3,2 до 20,7 на 100 тыс. населения. Необходимо 
учитывать, что данные официальной регистрации, вероятно, являются не полны­
ми, так как невозможно учесть те случаи острых ВГ, которые протекают без желту­
хи (при ОГС доля таких больных составляет около 80%). В России на смену резко­
му подъему заболеваемости острыми ВГ, наблюдавшемуся в 1996-1999 гг., пришла 
эпидемия хронических ВГ, ежегодно регистрируется увеличение числа впервые 
выявленных случаев хронического поражения печени вирусной этиологии.
В результате проведения комплекса многоплановых профилактических меро­
приятий в РФ заболеваемость ОГС с 2001 г. снижается, о чем свидетельствуют 
следующие данные: в 2015 г. в России заболеваемость ОГС составила 1,44 на 
100 тыс. населения, а в 2000 г. — 22,2 на 100 тыс. населения. Всего в 2015 г. заре­
гистрировано 2096 больных ОГС, протекавшим преимущественно в желтушной 
форме. Заболеваемость ХГС, напротив, увеличивается, в 2015 г. этот показатель 
составил 38,04 на 100 тыс., а в 2005 г. — 32,0 на 100 тыс. населения. В общей струк­
туре хронических ВГ доля ХГС составила в 2015 г. 77%. В ряде регионов число 
лиц с наличием антител к ВГС среди беременных выросло в 3 -5 раз по сравнению 
с 2000-2001 гг. Среди регистрируемого в последние годы в РФ ХГС половину 
составляют лица младше 40 лет.
В РФ распространены по убывающей частоте генотипы 1, 3, 2. Среди подтипов 
чаще встречается 1в, чем 1а, а также За. Генотипы 4 -6 практически не встречаются 
в РФ.
Специфическая профилактика отсутствует, поскольку выраженная изменчи­
вость генома HCV создает серьезные трудности для создания вакцины. 
Неспецифическая профилактика ГС, как и других парентеральных гепатитов, 
включает совершенствование комплекса мероприятий, направленных на пред­
упреждение парентеральных ВГ в медицинских учреждениях и учреждениях 
немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информи­
рованности населения о путях передачи возбудителя ГС и мерах профилактики 
заражения этим вирусом.
ПАТОГЕНЕЗ
После инфицирования человека ВГС вирус с током крови попадает в гепатоци- 
ты, где преимущественно происходит его репликация. Поражение клеток печени 
при инфекции HCV обусловлено не только прямым цитопатическим действием 
компонентов вируса или вирусспецифических продуктов на клеточные мембраны 
и структуры гепатоцита, но и иммунологически опосредованным (в том числе 
аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены 
HCV. Течение и исход инфекции HCV (элиминация вируса или его персистенция) 
определяются прежде всего эффективностью иммунного ответа макроорганиз­
ма. В острой фазе инфекции уровень РНК ВГС достигает высоких концентраций 
в сыворотке крови в течение 1-й недели после инфицирования. При ОГС (как 
у людей, так и в эксперименте) специфический клеточный иммунный ответ 
запаздывает как минимум на 1 месяц, гуморальный — на 2 мес, вирус «опере­
жает» адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи, являющейся следствием 
Т-клеточного повреждения печени, редко наблюдается при ОГС. Примерно через
8-12 нед после инфицирования, когда наблюдается максимальное увеличение 
уровня АЛТ в крови, титры РНК ВГС снижаются. Специфические антитела к ВГС 
могут определяться несколько позже или могут отсутствовать, но их появление не 
означает окончания инфекции. У большинства больных развивается ХГС с отно­
сительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2 -3 порядка ниже, чем в 
острой фазе инфекции. Только около 20% больных выздоравливают. Элиминация
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ 
691

Р
А
З
Д
Е
Л
IV
6 9 2
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЗАБОЛЕВАНИЯМ
вируса из печени и, возможно, из других органов происходит позднее, чем из 
крови, повторная виремия была обнаружена у некоторых пациентов и подопыт­
ных шимпанзе даже через 4 -5 мес после того, как РНК ВГС перестала определять­
ся в крови. Учитывая, что титры анти-ВГС могут снижаться, а в ряде случаев через 
20-30 лет после выздоровления — исчезать, можно предположить возможность 
полной элиминации вируса. Почти все спонтанно вылечившиеся от ОГС пациенты 
демонстрировали сильный и полиспецифичный ответ Т-клеток, что убедительно 
доказывает зависимость между длительностью, силой и специфичностью клеточ­
ного иммунного ответа и благоприятным исходом болезни. Напротив, клеточный 
иммунный ответ у пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно слабый, 
узкофокусный и/или непродолжительный. Известен феномен ускользания из-под 
контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной 
изменчивостью генома HCV, результатом чего является способность вируса к дли­
тельной (возможно, пожизненной) персистенции в организме человека и развитие 
хронических форм инфекции — хронического гепатита, цирроза печени и гепато- 
целлюлярной карциномы.
При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепеченочных пора­
жений, обусловленных иммунопатологическими реакциями в ответ на воздействие 
вируса, которые реализуются либо иммуноклеточными (грануломатоз, лимфома­
крофагальные инфильтраты), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты 
различной локализации).
П атологическая анатомия. Морфологические изменения в печени при ВГС не 
специфичны. При ГС наблюдается преимущественно лимфоидная инфильтрация 
портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидная инфиль­
трация долек, ступенчатые некрозы гепатоцитов, стеатоз, повреждение мелких 
желчных протоков, фиброз печени, встречающиеся в различной комбинации и опре­
деляющие степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная 
инфильтрация при хронической HCV-инфекции имеет свои особенности: в пор­
тальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают 
лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения 
печени. В гепатоцитах наблюдается жировая дистрофия, при этом стеатоз печени в 
большей степени выражен при инфицировании генотипом За, по сравнению с гено­
типом 1. Хронический ВГС даже с невысокой степенью гистологической активности 
может сопровождаться развитием фиброза печени. Фиброзу подвергаются не только 
портальные и перипортальные зоны долек, часто выявляется и перивенулярный 
фиброз. Тяжелый фиброз (мостики между портальными трактами и печеночными 
венами) ведет к развитию цирроза печени, на фоне которого возможно развитие 
ГЦК. Цирроз печени развивается у 15-20% больных с выраженными воспалитель­
ными изменениями в ткани печени. В настоящее время, помимо морфологического 
описания полученных биоптатов, разработано несколько систем числовой оценки, 
которые позволяют проводить полуколичественное (ранговое) определение индекса 
гистологической активности — активности воспалительно-некротического процесса 
в печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза 
(индекса фиброза — ИФ). На основании этих показателей определяется прогноз 
заболевания, стратегия и тактика противовирусной терапии.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Инфицирование ВГС приводит к развитию ОГС, в 80% случаев протекающего 
бессимптомно, в результате чего острая фаза заболевания диагностируется редко. 
Инкубационный период при ОГС колеблется от 2 до 26 нед (в среднем 6 -8 нед).

жүктеу/скачать 31,6 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: