С. В. Кожанова Жалпы иммунология
жүктеу/скачать 19,87 Mb. Pdf көрінісі
|
Жалпы иммунология оқулық
| Антиидиотипті
вакциналар. Ісікке карсы адаптивті иммун- ды жауаптың индукторы ретінде антиидиотипті антиденелер (ісік антигендерінін антиденелеріне карсы антиденелер) колданылады, оларды ісік антигендері тудыруы мүмкін. Антиидиотипті вакциналар, біріншіден, ісік антигеніне карсы арнайы иммунды жауап тудырады, екіншіден, адаптивті иммунитеттін эффекторлы молекулалары түрінде, иммунды жауаптың денгейін айтарлыктай жоғарылатуы мүмкін. Осы вакциналардың ең басты қолайлы касиеті — ісік антигендеріне төзімділікті бұзу деңгейінің жоғарьшауы. Эксперименталды модельдерде көрсетілген, антиидиотипті антиденені колдану әр түрлі ісік антигендеріне адаптивті ісікке карсы иммунды жауапты шакырады. Вакциналардың клиникалык сынама- лары СА125-антигенін имитациялайтын антиидиотипті антиденелер негізінде кұралған, зерттеулер барысында атабез ісігі кезінде СА125- антигенге карсы арнайы иммунды жауап пайда болатыны тіркелді, ол ісіктің дамуын тұрактандырады. Нәтижелері осыған ұксас сынамалар антиидиотипті антидене зерттеулерінде де көрінді, мысалы, ганглиоз- ды 0 0 2 антигенін имитациялайтын наукастарда III дәрежелі мелано- мада. Антиидиотипті вакциналардың әсерін сүтбезі ісігі мен колорек- талды карциномада зерттеу сынамалары жүргізілуде. 17-Тарау. Ісікке қарсы иммунитет 345 Дендритті жасушалар негізіндегі вакциналар Соңғы он жыл көлемінде эксперименталды вакциналардын жана класы — дендритті жасушалар негізіндегі вакциналар (ДЖ-вакциналар) пайда болды. ДЖ-вакциналарды өндірудін негізгі принципі келесіде, шеткі кандағы моноциттерді іп у і і г о жағдайында ГМ-КСФ, Т1ЧҒ-а және ИЛ-4-пен косып дакылдандырады. Бұл цитокиндер көп мөлшерде дендритті жасушалардын дамуына ыкпал жасайды. Кейін осы жасушаларды әр түрлі антигендермен (жиі ісікке арнайы) дакылдандырып, наукаска кайта енгізеді. Дакылдандыру үдерісінде ДЖ-лар антиғендерді (көбінесе кыска пептидті антигендер) жұтып, оларды өндіреді, кейін наукаска енгізілгеннен кейін МНС-нәруыздармен комплекс кұрған күйінде Т-хелперлер және С 0 8 +-цитотоксикалык лимфоциттерге пре- зентациялайды, нәтижесінде адаптивті иммунды жауап калыптасады. Белсендірілген ДЖ-вакциналар бірнеше цитокиндер катарын өндіреді, соның ішінде ИЛ-12, ол адаптивті иммунды жауапты тудыратын Тхі-ді белсендіреді. Ресей ғалымдары ойлап тапкан, ісікке карсы терапиялык ДЖ-вакциналардың мысал ретінде простата ісігін емдеуде колданьшатын вакцинаны келтіруге болады. ДЖ-дың «жабдықталуы» үшін, ДЖ-вакциналардын бірнеше түрі жасалды, олар бір-бірінен кұрамындағы ісіктелімді антигендермен ерекшелінеді. Простата ісігі дертіне карсы кұрамында простата мембранасына арнайы антигендері және ісік МАОЕ-3 антигені бар антигендер жинағы колданылды. Зерт- теулер осы пептидтерді коспа күйінде әр түрлі комбинацияларда да, М. ІиЬегсиІот -тен алынған жылулык шок нәруызы гН8р70 (ТЕК.4-Н агонисті) — адъюванттармен бірге рекомбинантты кешен күйінде де жүргізілді. Барлык жағдайларда алынған ДЖ-вакциналар ісіктелімді С08+-цитотоксикалык Т-лимфоциттердің генерациясына алып келуі тіркелді, осы үдерісте ДЖ-дан тұратын коспада гНф70 нәруызын адъювант ретінде колдану аркасында Т-лимфоциттердін көбеюі өте жогарғы дәлдікпен орындалатыны дәлелденді. ДЖ-вакциналардың көбеюі аркьшы ісік нысана-жасушаларынын танылуы мен лизисі, көп ісіктерге арнайы С 0 8 +-Т-лимфоциттердің Т ^ Ғ - а көп мөлшерде өндіруімен корреляциясы аныкталды. ДЖ-вакциналар колоректалды ракты емдеуге арналған, кейбір ДЖ-вакциналар лимфопролиферативті дерттерде колданьшады. Вак- циналардың ДЖ-дың хромосомаларына ИЛ-23 (ИЛ-12-нің функцио- налды аналогы) генін енгізу аркылы адъювантты эффект байкалады, кейін модифицикацияланған ДЖ-ды ісіктелімді пептидтермен өңдеу жүргізілді, ДЖ тікелей ісік жасушаларына енгізіледі, бұл кезде 346 II! Бөлім. Адаптивті иммунитет цитотоксикалык лимфоциттердін көбейіп, ісіктердін көлемі төмендеуі байқалды, ДЖ-вакциналар осы ерекшелігімен кызыкты. Ісікке карсы вакциналарды өндірудегі келесі міндет — ісік кұрамына кіретін антигеннің иммуногенділігін жоғарылату немесе оған карсы адаптивті иммунды жауапты күшейту болып табылады. Ісікке карсы адаптивті иммунды жауапты эффективті белсендіретін терапиялык вакциналарды ойлап табу әрекеттері әлі жаксы нәтижелер берген жок, бірак адъюванттардын дұрыс комбинацияларын ойлап табу — жағдайды жаксартуы мүмкін. Соңғы уакытта ісікке карсы экс- перименталды вакциналардын бірталай түрлері жасалды, олар күрамындағы адъюванттардын түрлілігімен, сонымен катар ДНК-нын СрО-тізбегімен ерекшеленеді, ол тізбек белгілі бактериялар мен вирустарға ғана тән, адамдарда жок. Адъюванттык касиеттерге анти- ген таныстырушы ДЖ-дын Толл-тәрізді рецепторлардын (ТІЖ9) активтенуі аркасында ие. Клиникалық сынамалардың соңғы кезеңіндегі осы вакциналардын бірі — ісіктік Ма§е-А3 антигені бар вакцина. Ол бірнеше типті ісікжа- сушаларына жоғарғы арнайылығын көрсетеді. Сонын ішінде майда жа- сушалы емес өкпе рагы, бас рагы, мойын және зәр куығында болады, адъювантты коспасымен бірге Аз15 бар, оның күрамына МРЬ, 0821 және СҺО кіреді. Зерттеулер барысында майда жасушалы өкпе рагымен ауыратын науқастардын 96%-да Ма§е-А3 антигеніне карсы антидене синтезі және цитотоксикалык Т-лимфоциттердін саны жогарылаған. Клиникалық сынамалардын екінші фазасында ісікке карсы вак- цина Меіап-А, кұрамында СрО-адъювант, С 0 8 + цитотоксикалык Т-лимфоциттердің көбеюі дәлелденді, ол меланома антигендеріне тән. |