Cалицил қышқылының қарапайым және күрделі эфирлерін алудың жалпы әдістері

Салицил қышқылы туындыларының липофильділігін және липофобтылығын зерттеу

жүктеу/скачать 5,93 Mb.

бет	6/10
Дата	07.04.2023
өлшемі	5,93 Mb.
	#173986

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Байланысты:
салицил

2.4 Салицил қышқылы туындыларының липофильділігін және липофобтылығын зерттеу
SA АСҚ өндірісінде қолданылатыны және өнеркәсіпте SA көп мөлшердегі SA туындыларының синтезінде аралық өнім болып табылатыны белгілі, SA және оның туындыларының әртүрлі еріткіштерде әртүрлі температуралық жағдайларда ерігіштігін білу қажет. Өнеркәсіпте су, этанол, төрт хлорлы көміртек, этилацетат, ксилол және т.б. сияқты еріткіштер үлкен қызығушылық тудырады.Биожүйелерде препарат ерітілетін орта су және/немесе липидтер болып табылады [94, 1–16] .
Дәрілік адсорбцияның маңызды жолдарының бірі мембраналық липидтерде еру арқылы концентрация градиенті бойынша жасуша мембраналары арқылы пассивті диффузия болып табылады. Бұл ең маңызды механизм, өйткені көптеген дәрілердің суға қарағанда липидтерде ерігіштігі айтарлықтай жоғары. Сонымен, осы пассивті диффузия жолында абсорбцияны (сіңіруді) жүзеге асыру үшін препарат липофильді болуы керек, яғни оның иондану дәрежесі төмен болуы керек [116].
Басқаша айтқанда, ол аз иондалған, диссоциацияланбаған болуы керек. Дене орталарына тән рН мәндерінде дәрілік зат негізінен мынада болатыны анықталды.
иондалмаған түрінде (яғни, липофильді түрде), ол суға қарағанда липидтерде жақсы ериді және биологиялық мембраналар арқылы жақсы өтеді. Керісінше, егер зат иондалған болса, ол жасуша мембраналары арқылы әртүрлі мүшелер мен ұлпаларға жақсы енбейді, бірақ суда жақсы ерігіштікке ие. Осылайша, дәрілік заттардың сіңу жылдамдығы мен дәрежесі, мысалы, асқазан мен ішекте, заттың негізінен суда еритін (иондалған, диссоциацияланған) немесе майда еритін (ионданбаған) болуына байланысты және бұл негізінен анықталады. оның (препараттың) әлсіз қышқыл немесе әлсіз негіз екендігіне байланысты [96].
Мысалы, ацетилсалицил қышқылы (аспирин) әлсіз қышқыл (pKa = 3,5 [41) және бір рет асқазанның қышқылдық құрамында ацетилсалицил қышқылы аз диссоциацияланады, сондықтан өте жақсы сіңеді.
SC және ASA күрделі эфирлеріндегі алкил тобының құрылымының қышқылдыққа әсерін зерттеу үшін Тафт теңдеулері қолданылды [85]
Тафт орынбасушының реакция орталығымен тікелей кеңістіктік әрекеттесуі болған жағдайда индуктивті және кеңістіктік әсерлердің бөлінуі мүмкін екенін көрсетті. Бензой қышқылының o-алмастырылған күрделі эфирлерінің гидролизін пайдаланған кезде формула қышқылдармен катализделген реакциялар үшін стандарт ретінде таңдалды.
¯SEs [97] журналына. o* параметрі алмастырғыштардың таза Co индукциялық әсерін сипаттайды деп есептеледі. Әр түрлі топтарды алмастырғыштар ретінде қарастыруға болады. Біздің жұмысымызда жоғарыдағы теңдеу қолданылды, өйткені орынбасушылардың стерикалық және резонанстық әсерлері берілген орынбасушылар жиыны үшін тұрақты [88]. o* Taft-пен қатар o* тәуелділігімен байланысты o, деп белгіленген орынбасарлардың индукция константаларының баламалы шкаласы ұсынылды, \u003d 0,450. X алмастырушы үшін o мәні мына теңдеумен анықталады:
к

Ко
мұндағы K – сірке қышқылының қышқылдық константасы, K – қышқылдың Х алмастырғышы бар қышқылдық константасы. Алайда, алифатты қосылыстардан алынған 0] константаларын бензой қышқылы туындыларының қасиеттерімен корреляциялау үшін қолдануға болатыны туралы дәлелдер бар.
[85].
Қышқылдық константаларынан басқа, физиологиялық белсенді заттардың токсикокинетикасы мен токсикодинамикасын сипаттайтын әмбебап параметрлері олардың әртүрлі су-органикалық жүйелердегі таралу коэффициенттері болып табылады (logP – <<октанол-су» жүйесіндегі таралу коэффициентінің логарифмі, ол заттың екі араласпайтын еріткіште әртүрлі ерігіштігі) [98]. Фармакокинетика тұрғысынан таралу коэффициенті препараттың адсорбциясына, таралуына, метаболизміне және шығарылуына әсер етеді. Қосылыстың гидрофобтылығы унциялық адсорбцияны анықтайтындықтан, пероральді препарат алдымен ішек эпителийінің липидті қос қабатына енуі керек. Препараттың тиімді тасымалдануы липидті қабатқа ену үшін «жеткілікті» гидрофобтылықпен қамтамасыз етіледі, бірақ жасуша ішінде қалу үшін тым жоғары емес. Осылайша, гидрофобты әсер препараттың белсенді сайт рецепторларымен байланысуының негізгі қозғаушы күші болып табылады. Екінші жағынан, гидрофобты заттар әдетте улы болып табылады, өйткені организмде ұзағырақ сақталады және рецепторлармен байланысқанда жиі селективті емес болады [98, 99]. Күрделі эфирлердің липофильділігі 1oP түрінде көрсетілді (мұндағы P – су мен n-октанол арасындағы ерекше эфирдің бөліну коэффициенті). Молекулалық logP мәндері ACDLab v көмегімен есептелді. он бір.
[эфир] log Рокт/ВОДа ¯ log октанол
[эфир]воданеионизир
Тәжірибелік мәліметтердің бастапқы жиынтығын талдау көрсеткендей, SA күрделі алифатты эфирінің липофильділігі 3,83 болуы керек. ASA күрделі эфирлеріне келетін болсақ, ASA және ASA аллил эфирінің липофобтылығын салыстыру кезінде ASA эфирінің липофобтылығы жоғары екендігі және тәжірибемен расталғандай, ұзақ әсер ететін антипиретикалық қосылыс ретінде белсендірек екендігі анықталды. Есептелген pKa, LogP деректері және LD5() бойынша эксперименттік деректер 9-кестеде көрсетілген.

Кесте 9. Ионизация константалары, бөлу коэффициентінің логарифмі және SA эфирлерінің жедел уыттылық мәндері

Қосылуы		рКа		LogP	ЛД5() , мг/кг
Қосылуы	есебі		Деректер	LogP	ЛД5() , мг/кг
ск	2,96		2,96 [4]	2,06	462,21
АСК	3,13		3,50 [4]	1,19	245,69
	3,03			2,77	1320,00
	3,32		3,80 [11]	3,30
III	3,55		3,90 [11]	3,83	3846,70
	4,09			З , 64
	3,56			4,36	1520,0
	4,01			4,89	756,0
VII	2,56			3,06	2679,29
VIII	3,24			1,05	2744,61
	1,75			1,55	2296,82
х	2,93			2,61	2016,23
	3,14			3,31	1990,32
хи	здо			2,30	2679,29
XVII	1,21			0,75
хм				од	> 5000

* деректер жоқ.
*Жедел уыттылық мәндері эксперименталды түрде анықталды (2.5 тарау).

Иодр рКа

15-сурет. SA алкил эфирлері үшін pKa (есептеу) және logP мәндерінің өзгеруі.

— этилсалицилат, П пропилсалицилат, Ш — бутилсалицилат, V пентилсалицилат, VI — гексилсалицилат, VII — аллилсалицилат, VlII глицидилсалицилат, XII аллиацетилсалицилат, XVIII з-[2(диметоксифосфорил)этокси] -2-гидроксибензоат
pKa, LogP және LD50 мәндерін салыстыру қосылыстардың липофильділігі мен уыттылығы арасындағы тікелей байланысты көрсетеді: LogP және pKa жоғарылаған сайын уыттылық күрт артады. Осылайша, бутилсалицилат SC алкил эфирлерінің арасында осы үш параметрдің оңтайлы мәндеріне ие.

6 5 4
	рКа ЛД5О, г/кг —0— bgP

Сурет 16. SK алкил эфирлері үшін pKa (есептеу), logP және LD50 мәндерінің өзгеруі.

— этилсалицилат, ТП бутилсалицилат, V — пентилсалицилат, VI гексилсалицилат, VII — аллилсалицилат, VIII — глицидилсалицилат, XII — аллиацетилсалицилат
ASA аллил эфирі ASA-мен жақын pKa мәніне ие, алайда ASA аллил эфирінің LogP таралу коэффициенті жоғары, бұл ASA-мен салыстырғанда жоғары липофильділігін көрсетеді. Осылайша, ASA аллил эфирінің жасуша мембраналарына ену қабілеті жоғарырақ және ұзақ сақтау уақыты, демек, төмен уыттылығымен ұзақ әсер ету уақыты. Осылайша, мұндай туындылар химиялық жолмен жасалуы мүмкін, оларда қышқыл топтары (ОН және СООН) «маскирленеді» және әртүрлі топтармен ауыстырылады, қауіпсіз (алғашқы препараттар) алынады. XII ASA үшін алдын ала препарат болып табылады.
Құрамында СК (IX, X, M) фосфоры бар эфирлері де липофильді болып табылады, бұл фосфонат тобының болуымен байланысты, бұл оларды фосфолипидті қабаттың компоненттеріне ұқсас етеді. Молекуланың фосфонат бөлігінің алкил тобының ұзаруымен липофильділік жоғарылайды, бірақ уыттылық та табиғи түрде артады.

2.5 Салицил қышқылы туындыларының физиологиялық белсенділігін және жедел уыттылығын зерттеу

Жаңа зерттелген заттар физикалық қасиеттері бойынша эфирлік иісі бар майлы, түссіз сұйықтық болды. Заттар эфирде, бензолда және спиртте ғана емес, өсімдік майында да ериді. XM заты спиртте еритін және майда ерімейтін ақ аморфты кристалдар болды.

Антипиретикалық белсенділікті зерттеудің көптеген әдістері ұсынылды, бірақ олардың көпшілігі пирогендік гипертермиясы бар жануарларда қосылыстардың дене температурасын төмендету қабілетінің бірдей принципіне негізделген.
Автор медицина ғылымдарының докторы, Волгоград мемлекеттік медицина университетінің фармакология кафедрасының меңгерушісі, профессор Спасов Александр Алексеевичке, м.ғ.д., Фармакология ғылыми-зерттеу институтының аға ғылыми қызметкері Людмила Степановна Мазановаға ұйымдастыру және көмек көрсеткені үшін шексіз алғысын білдіреді. биологиялық зерттеулерде.
Антипиретикалық әсер зерттелетін затты енгізгеннен кейін 2 сағаттан кейін гипертермиялық реакцияның төмендеуімен бағаланды. Жаңа қосылыстардың әсер ету ұзақтығын нақтылау үшін температураның өзгеру динамикасы 5 сағатқа жазылды [89].
Қызба реакциясының нәтижелері Ф.П.Тринус және басқалары [90] алған мәліметтерге сәйкес келеді. Мысалы, пирогенді бұлшықет ішіне енгізгеннен кейін егеуқұйрықтардың температурасы 18 сағаттан кейін көтеріле бастады және 5 сағат ішінде қызбалық реакция күшейді.

о 18 19 20 21 22 23 время наблюдения, час

Сурет 18. Пирогенді заттың қызбалық реакцияның дамуына әсері (температура, С градус).
SC, ASA препараттары және зерттелген қосылыстар фебрильді реакция фонында пирогенді енгізгеннен кейін 18 сағаттан кейін енгізілді.
Жаңа SK және ASA туындыларының эксперименттік гипотемасы бар жануарлардағы дене температурасына әсері

Зат	Фебрильді реакция кезіндегі температура		Зерттелетін заттардың әсерінен температураның өзгеруі М±м; % қызбаға дейін; гипотермиялық реакция (С градус)*
Зат	Фебрильді реакция кезіндегі температура	2 сағат			3 сағат	4 сағат	5 сағат
	0,63	(-0,21 %) —0,27			(0,97 %) 0,03	(-0,21 %) -0,43	-0,2
п	(1,39 %) 0,53	(-1,49 %) —0,58			(-0,46 0,18	(-0,77 %) -0,3	38, —0,64
III	(2,87 %)	(-2,79 %)			(-3,47 %) 1,37	(-3,38 %) 1,33	-1,07
	(1,55 %)	(—0,93 %) —0,37			(—0,93 %) -0,37	(-0,68 %) -0,27	(-0,68 -0,27
	0,37	(-1,97 %) -0,77			(-0,57 %) -0,23	(-1,08 %) -0,43	(-0,95 -0,38
	(1,60 ⁰/0) 0,61	(—0,55 %) 0,22			(0,28 %)	(-0,05 %) 0,02	(0,20 %) 0,08
VII	0,35	(-0,73 %) —0,28			(-0,9 %) —0,35	(-0,69 %) -0,26	-0,4
Зат	Темпераура peaK11HH*			1/13MeHeHme TeMnepaTypb1 nom BJIHflHueM H3yqaeMb1x Beu.reCTB M±m; %.; runoTe MHqeCKa51 eaK11MA ( am. C)*
Зат	Темпераура peaK11HH*	2 сағат			3 сағат	4 сағат	5 сағат
Vlll	(3,63 %)	(-2,18 %) —0,87			(-2,43 %) -0,97	(-2,18 %) 0,87	(-2,01 %) -0380
	(3,05 %) 1,16	(-3,72 %) -1,47			(-3,21 %) -1,27	(-2,62 %) 1,03	(-2,37 %) —0,93
	(3,32 %) 1,23	(-2,69 %) -1,03			(-2,34 %) -0,9	(-2,17 —0,83	(-1,04 %) -0,4
Xll	(2,80 %) 1,07	(-2,04 %) —0,80			(—4,72 %) -1,85	(—4,43 %) -1,73	(-3,91 %) -1,53
XIV	(1,39 %) 0,53	(—1,49 %) —0,58			-0,18	(-0,77 %) -0,3	(-1,65 %) -0,64
XVII	(2,53 ⁰/0) 0,97	—0,50			0,47	0,50	0,67
	(0,87 %) 0,35	173 (0,25 ⁰/0)			(0,63 ⁰/0) 0,25	(0,55 %) 0,22	(—0,65 %) -0,26

— АСК

Бақылау уақыты, сағ

Сурет 20. Гипертермия үлгісіндегі егеуқұйрықтардағы АСҚ және СК алкил эфирлерінің дене температурасына әсері

I – этилсалицилат, Р – пропилсалицилат, III – бутилсалицилат, IV – изобутилсалицилат, V – пентилсалицилат, VI – гексилсалицилат, VII – аллилсалицилат

ІІІ затты енгізгеннен кейін екі сағаттан соң дене қызуы 1,1°С-қа төмендеді, бұл затты енгізгенге дейінгі жануарлардың дене температурасына қатысты 2,79% құрады (12-кесте). Антипиретикалық белсенділігі бойынша III субстанция енгізгеннен кейін 2 сағаттан кейін ацетилсалицил қышқылынан сәл жоғары болды. 3 және 4 сағаттан кейін кейінгі бақылауда заттың тиімділігі төмендеген жоқ, бірақ біршама жоғары болды (Cурет 20). Температура 1,37 және 1,33 °C төмендеді (бұл дамыған гипертермия фонында жануарлардың дене температурасына қатысты 3,48 және 3,38% құрады). Жануарларды 5 сағат бақылаудан кейін температура 1,07 °C төмендеді, бұл дамыған гипертермия фонында жануарлардың дене температурасына қатысты 2,71% болды.

Құрамында аллил фрагменті бар қосылыстардың антипиретикалық белсенділігін, мысалы, II және ASA, сондай-ақ VIII глицидил эфирімен салыстырғанда (UP, XII және XIV) салыстыру кезінде келесі деректер алынды:
P - пропилсалицилат, VII - аллилсалицилат, VIII - глицидилсалицилат, XII - аллил ацетилсалицилат, XIV - аллилметилсалицилат
CN және VIII заттардың әсерінен оларды қабылдағаннан кейін 2 сағаттан кейін дене температурасы сәйкесінше 0,8 және 0,87 ° C айтарлықтай төмендеген жоқ, бұл дамыған гипертермия және дамыған гипертермия фонында жануарлардың дене температурасына қатысты 2,04 және 2,18% құрады. тиімділігі ASA-дан жоғары болды. 5 сағат бойы байқалған кезде дене температурасы айтарлықтай төмендеген. Сонымен, XII заттың әсерінен 3 сағаттан кейін температура 1,85 °C (4,72%), 4 сағаттан кейін - 1,73 °C (4,43%), 5 сағаттан кейін - 1,53 °C (3,91%) төмендеді. . Яғни, XII заттың әсерінен температура баяу төмендеді, бірақ гипотермиялық әсер 5 сағат бойы сенімді болды.аралар (2,18%). VIII заттың гипотермиялық әсерінің тиімділігі АСҚ-ға жақын.
Жаңа синтезделген фосфоры бар СА туындыларын талдау кезінде келесі заңдылық анықталды:


	—4—АСК

Сурет 22. Гипертермия үлгісіндегі егеуқұйрықтардың дене температурасына АСҚ және құрамында фосфоры бар СК туындыларының әсері.

IX - диметил-HO-салицилоил)этилфосфонат, М - диизопропил-HO-салицилоил)этилфосфонат, XVII 3-[2-(диметоксифосфорил)этокси]-2гидроксибензоат
[X, M және XVII заттары құрамында фосфоры бар күрделі эфирлер. ТХ затының әсерінен дене температурасы енгізілгеннен кейін 2 сағаттан кейін 1,47 °C төмендеді, бұл дамыған гипертермия фонында жануарлардың дене температурасына қатысты 3,72% болды және тиімділігі бойынша АСА-дан жоғары болды. Жануарларды 5 сағат бойы бақылау кезінде ТҚ әсерінен температура біртіндеп қалпына келді, бірақ температура айырмашылығы (зат енгізу кезінде және 5 сағат бақылау кезінде) АСҚ-ға қарағанда жоғары болды. Сонымен, 3 сағаттан кейін температура 1,27 °C, 4 сағаттан кейін 1,03 °C және 5 сағаттан кейін 0,93 °C төмендеді (бұл сәйкес
тиімділігі сәйкесінше 3,21; дамыған гипертермия фонында жануарлардың дене температурасына қатысты 2,62 және 2,37).
ХІ заттың әсерінен енгізгеннен кейін 2 сағаттан кейін дене температурасы 1,03°С-қа айтарлықтай төмендеді, бұл дамыған гипертермия фонында жануарлардың дене температурасына қатысты 2,69% құрады және тиімділік бойынша АСҚ тиімділігінен сәл асып түсті. Жануарларды кейінгі бақылау кезінде дене температурасының біртіндеп қалпына келетіні байқалды. Осылайша, 3 сағаттан кейін температура 0,9 ° C-қа, ал 4 сағаттан кейін 0,83 ° C-қа айтарлықтай төмендеді, бұл жануарлардың дене температурасына қатысты тиімділік бойынша тиісінше 2,34 және 2,17% -ға тең. дамыған гипертермияның фоны. 5 сағаттан кейін дене температурасы қалпына келтірілді, дерлік бастапқы. XVII заттың әсерінен дене температурасы енгізілгеннен кейін 2 сағаттан кейін 0,5°С төмендеді, бұл дамыған гипертермия фонында жануарлардың дене температурасына қатысты 1,27% құрады және тиімділігі бойынша АСА-дан аспады. Әрі қарай бақылау кезінде XVII қосылысы антипиретикалық белсенділік танытпады, керісінше, гипертермиялық әсер көрсетті.
XVII заттарда антипиретикалық белсенділік ASA референттік препаратымен салыстырғанда төмен болды, XXI антипиретикалық белсенділік мүлдем байқалмады.
Осылайша, барлық зерттелген қосылыстардың ішінен ASA-мен салыстырғанда антипиретикалық белсенділігінің жоғарылауымен ерекшеленетін бірқатар туындыларды бөлуге болады [91, 92]:

2 1,5 0l 05
	—.—АСК хи

Сурет 23. Гипотермиялық белсенділігі жоғары туындылардың салыстырмалы сипаттамасы.

III – бутилсалицилат, VHI – глицидилсалицилат, XII – аллил ацетилсалицилат,
[X - диметил - P - (О-салицилоил) этилфосфонат
E. coli және Staphylococcus aureus-тың салицил қышқылы туындыларының ерітінділеріне сезімталдығын зерттеу.
Стандартты дискілік әдіспен алтын түсті стафилококктың SA және оның туындыларының 2% спирт ерітіндісіне сезімталдығын зерттеу нәтижелері бойынша бұл препараттардың бактериостатикалық әсері төмен екені анықталды, алайда, барлық зерттелген қосылыстар жоғарырақ көрсетті. немесе SA-мен салыстырғанда салыстырмалы белсенділік. 21-суретте көрсетілген деректерді талдай отырып, III және XM кодындағы SC туындысы микроорганизмдерге ең айқын әсер ететінін көруге болады (ең жоғары өсуді тежеу аймағы сәйкесінше 25 және 27 мм).
СК туындыларының бактерияға қарсы әсерін скрининг нәтижесінде келесі деректер алынды [93]:

Сурет 24. S. aureus және E. coli M-17 үшін сезімталдықты тексеру.

III – бутилсалицилат, VIII - глицидилсалицилат, IX - диметил-п-(осалицилоил) этилфосфонат, XII аллил ацетилсалицилат, XXI салицилоил морфолин
Зерттеу барысында біз зерттелетін препараттардың бактериостатикалық әсерін анықтадық, яғни. SA және оның туындылары тек өсуді тежейді, бірақ бактерияларды өлтірмейді, өйткені шыныаяқтарды 2-3 күн ұстаған кезде дискілердің айналасындағы стерильді аймақтар өсіп кеткен.
Сондай-ақ E. coli M-17-ге төмен бактерияға қарсы әсері анықталды, бұл осы сериядағы препараттар ішек микробиоценозының терең бұзылуын тудырмайтынын көрсетеді. Ең жоғары сезімталдық Х.М. әрекетіне қатысты.
Салицил қышқылы туындыларының жедел уыттылығын зерттеу.
Сынақ үшін жаңа заттардың заттары бөлме температурасында тазартылған өсімдік майында ерітілді. Зерттелетін химиялық заттардың емдік белсенділігі ішке қабылдау жолымен көрсетілгенін ескере отырып, зерттелетін заттар түтік арқылы асқазан ішіне енгізілді. Еріткіш ретінде өсімдік майы 1:1 қатынасында қолданылды. Синтезделген SA туындылары 1000-нан 5000 мг/кг-ға дейінгі дозаларда зерттелді.

Сурет 25. SA туындыларының уыттылығы (тәжірибе) [91, 92].

I - этилсалицилат, III - бутилсалицилат, V - пентилсалицилат, VI - гексилсалицилат, VII - аллилсалицилат, VIII - глицидил салицилат, [X диметил - P - (О-салицилоил) этилфосфонат, xO диэтилцилат (Plo -) ) этилфосфонат, диизопропил - р —(осалицилоил)этилфосфонат, XII аллиацетилсалицилат, XXI салицилоилморфолин
Ацетилденген фенолды гидроксил бар туындылардың уыттылығы ацетилденбегендерге (мысалы, СК және АСА) қарағанда жоғары.
альбуминдерді ацетилдеу қабілеті, бұл сонымен қатар АСҚ қолдану кезіндегі аллергиялық реакциялардың көпшілігінің себебі болып табылады. Бірақ күрделі эфир фрагментінің құрылымында аллил радикалы болған жағдайда уыттылық өзгермейді (VII және XII).
Зерттелетін заттардың – SA және ASA туындыларының уытты және субтоксикалық дозаларында енгізген кезде тышқандардағы уланудың өткір көрінісі салицилаттарға тән. Тышқандарда тыныс алуды ынталандыру байқалды, ол тыныс алу жиілігі мен амплитудасының жоғарылауымен және есту қабілетінің жоғалуымен бірге жүрді.
Эксперименттік және бақылау топтарындағы тышқандарды 2 апталық бақылау нәтижелері бойынша зерттелетін заттардың улы және субтоксикалық дозаларымен өңделген жануарлардың жалпы жағдайы мен мінез-құлқы бақылау жануарларынан ерекшеленбегені анықталды. Тірі қалған тышқандар бақылау жануарларына қатысты дене салмағының теріс динамикасын көрсетпеді. Жануарлардың сыртқы түрі нормаға сәйкес келді, тышқандардың мінез-құлық реакциялары мен қозғалыс белсенділігінде ауытқулар байқалмады.
Бір зерттеу заттарын алған өлген жануарлардың органдарын аутопсия және макроскопиялық зерттеу нәтижелері бойынша аспириннің әсерімен салыстырғанда бақылау жануарларына қатысты көзге көрінетін айырмашылықтар табылған жоқ.
Осылайша:
1. Синтезделген салицил қышқылы туындыларының липофильділігі мен липофобтылығын сипаттайтын константалар есептеліп, LogP, pKa және LD50 мәндері негізінде алғаш рет құрылым — биологиялық белсенділік пен жедел уыттылық арасындағы корреляция анықталды. салицил қышқылының күрделі эфирлері мен амидтерінің қатары.
2. Алкилді күрделі эфирлердің ішінде аллил ацетилсалицилат пен бутилсалицилат ең жоғары температураны түсіретін белсенділікке ие. Аллил фрагментінің болуы АСҚ антипиретикалық белсенділігін 3 есеге және әсер ету мерзімін 2,5 есе ұзартуға мүмкіндік берді.
3. СА-ның фосфоры бар күрделі эфирлері LogP мәндерінің төмен болуымен сипатталады, ал молекуланың фосфонат бөлігінің алкокси тобының радикалының жоғарылауымен уыттылық табиғи түрде жоғарылайды.
4. Салицил қышқылының амидтері, атап айтқанда теріс LogP мәндері бар, антипиретикалық белсенділік көрсетпейді, бірақ айқын микробқа қарсы әсері бар.
5. Аспиринмен салыстырғанда ұзақ әсер ететін айқын биологиялық белсенділігі бар қосылыстардың арасында глицидилсалицилат, диметил-Р-(О-салицилоил)этилфосфонат, бутилсалицилат, аллил ацетилсалицилат, глицидилсалицилат, диметил-Р-(О-салицилоил)этилфосфонат, глицидилсалицилат қатарында қызып кетуді басатын әсер жоғарылайтыны эксперименталды түрде анықталды. бұл антипиретикалық белсенділігі бар қосылыстарды одан әрі мақсатты синтездеуге мүмкіндік береді.
6. СК туындыларының жедел уыттылығын зерттеу, заттардың қауіптілігі (зияндылығы) классификациясына сәйкес [125] тышқандарға асқазанға енгізгенде зерттелетін заттар аз уытты қосылыстар класына жататынын көрсетті.

3-тарау. Эксперименттік бөлім

3.1 Физика-химиялық зерттеу әдістері мен жабдықтары

Алынған қосылыстардың массалық спектрлері Varian Mat l l l аспабында жазылған.

H1 ЯМР спектрлері Varian Mercury ZOO VV спектрометрінде 300,33 нм жұмыс жиілігінде төрт хлорлы көміртек ерітінділерінде, диметилсульфоксид-t немесе олардың қоспаларында 20–25 °C температурада жазылды, ішкі стандарт гексаметилдисилоксан болды. Спектрлер Advanced Chemistry Development Inc компаниясының лицензияланған бағдарламалық өнімі арқылы түсіндірілді. коммерциялық атауымен ACD/I-INNTR Predictor Pro v.3.
Қосылыстардың балқу нүктелері шыны капиллярларда Laboratory Devices (АҚШ) MelTemp 3.0 аспабында анықталды, қыздыру жылдамдығы 10 және 1 ос/мин.
Қосылыстардың тазалығы мен даралығы Silufol UV-254 пластиналарында жұқа қабатты хроматография, йод буындағы визуализация арқылы расталды.

жүктеу/скачать 5,93 Mb.

Достарыңызбен бөлісу:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10