Фармакология в рисунках и схемах

ФАРМАКОЛОГИЯ
В РИСУНКАХ И СХЕМАХ
В 2х томах
Том 2
В. В. ГОДОВАН
ОДЕССКИЙ
МЕДУНИВЕРСИТЕТ
ФАРМАКОЛОГИЯ
В
РИСУНКАХ
И
СХЕМАХ
Владлена Владимировна Годован принад
лежит к новому поколению одесской школы
фармакологов и клинических фармакологов,
возглавляемой членомкорреспондентом
АМН Украины, заслуженным деятелем науки
и техники Украины, профессором В. И. Кре
сюном. Владлена Владимировна занимает в
ней видное место. Доктор медицинских наук,
профессор кафедры общей и клинической
фармакологии Одесского государственного
медицинского университета, ученый секре
тарь Одесского отделения Ассоциации фар
макологов Украины, ведущий научный со
трудник Государственного фармакологичес
кого центра МЗ Украины, ученый секретарь
специализированного совета. Основные на
правления научной деятельности — поиск и
создание лекарственных средств на основе
естественных метаболитов человеческого
организма, в том числе координационных
соединений германия с биолигандами; раз
работки в области клинической фармаколо
гии гепатопротекторов и безопасности при
менения лекарственных средств.
Автор более 210 научных работ, в том
числе 2 монографий, 30 учебных руководств,
пособий, словарей на украинском, русском и
английском языках, 14 патентов Украины и
авторских свидетельств.
2

ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß
  ÐÈÑÓÍÊÀÕ  È  ÑÕÅÌÀÕ
Одесса
Одесский медуниверситет
2009
В 2-х томах
Том 2
Под редакцией члена-корреспондента
АМН Украины, доктора медицинских наук,
профессора В. И. Кресюна
В. В. Годован

2
© В. В. Годован, 2009
© Одеський державний
медичний університет, 2009
ББК 52.81
      Г 59
УДК 615.015
Автор: В. В. Годован
Рецензенты: зав. кафедрой фармакологии Луганского
государственного медицинского университета
МЗ Украины, заслуженный деятель науки
и техники Украины, доктор медицинских наук,
профессор В. Д. Лукьянчук
зав. кафедрой экспериментальной и клинической
фармакологии с клинической иммунологией
и аллергологией Высшего государственного
учебного заведения Украины «Украинская
медицинская стоматологическая академия»
МЗ Украины, заслуженный деятель науки
и техники Украины, доктор медицинских наук,
профессор В. Н. Бобырев
В данном руководстве, состоящем из двух томов, отражены воп-
росы общей и частной фармакологии, кратко изложена история со-
здания лекарственных средств, представлены современные класси-
фикации фармакологических групп, обобщены данные о фармакоки-
нетике, фармакодинамике и фармакотоксикодинамике применяемых
в современной медицинской практике лекарств. Материал освещен
в интеграции с другими медико-биологическими и клиническими дис-
циплинами. Особое, уникальное место в издании занимает схематич-
ное изложение механизмов действия лекарственных средств и раз-
вивающихся в результате этого эффектов.
Книга представляет интерес для врачей, научных работников, пре-
подавателей вузов, студентов.
Рекомендовано к изданию Ученым советом
Одесского государственного медицинского университета
Протокол № 1 от 01.09.2008 г.
ISBN 978-966-443-019-4

3
Раздел V
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-
СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Тема 15
КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.
НЕГЛИКОЗИДНЫЕ КАРДИОТОНИКИ
(греч. glikis — сладкий) вещества раститель-
ного происхождения, состоящие из 2 частей:
безазотистой (агликона) и сахаристой (глико-
на), обладающие кардиотоническим и кардио-
трофическим действием, применяемые
для лечения сердечной недостаточности
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Ландыш
(Convallaria)
Горицвет
(Adonis vernalis)
Наперстянка
(Digitalis)

4
♦
Длительного действия с выраженными кумулятивными
свойствами препараты:
•
наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea) — дигитоксин,
кордигит, листья
•
наперстянки ржавой (Digitalis ferniginea) — дигален-нео
♦
Средней продолжительности действия и средним
кумулятивным эффектом препараты:
•
наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) — дигоксин,
целанид, лантозид, медилазид
•
горицвета весеннего (Adonis vernalis) — адонизид, настой травы
•
желтушника рассеянного (Erysimum diffusum) — кардиовален
(комплексный: + адонизид)
♦
Быстрого и непродолжительного действия с незначительной
кумуляцией препараты:
•
строфанта (Strophanthus) — строфантин К (Комбе)
•
ландыша майского (Convallaria majalis) — коргликон,
настойка ландыша
•
морского лука (Seillamarina) — мепросцилларин
КЛАССИФИКАЦИЯ
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
С. П. Боткин
У. Уайтеринг
1785 г.
У. УАЙТЕРИНГ ввел в клиническую
практику наперстянку
1865 г.
Е. В. ПЕЛИКАН исследовал действие
строфанта на сердце лягушки
1880-е гг. В клинике С. П. БОТКИНА и лабо-
ратории И. П. ПАВЛОВА были
детально исследованы и внедрены
в клинику другие лекарствен-
ные растения, содержащие
сердечные гликозиды (СГ) —
горицвет (Н. А. Бубнов), лан-
дыш (И. П. Богоявленский),
морозник (Н. Я. Чистович)

5
Кардиальные эффекты
♦
Влияние на сократительную функцию миокарда:
•
«+» инотропное (систолическое) — усиление
и укорочение систолы
•
«+» тонотропное — 
↑ 
тонуса миокарда
♦
Влияние на сократительную функцию миокарда:
•
«-» хронотропное (диастолическое) —
↓
 частоты сердечных сокращений
•
«-» дромотропное — 
↓
 проводимости
•
«+» батмотропное — 
↑ 
возбудимости
P. S. Эти эффекты характеризуют терапевтическую фазу,
но, как правило, последние два эффекта наиболее выражены
при передозировке (токсическая фаза) и рассматриваются
как нежелательные, за исключением применения
«-» дромотропного при наджелудочковых тахиаритмиях
ФАРМАКОДИНАМИКА
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
        
Гликон 
                       О                     
 Агликон
СТРОЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
сахаристая
часть
стероидный спирт
(пр. циклопентанопер-
гидрофенантрена)
лактонное
кольцо
Кардиотонические
свойства
О
Фармакокинетические
свойства и биологичес-
кая активность в целом
ОН
О
О
n=1 — монозид
n=2 — диозид
n=3 — триозид
n=4 — тетрозид
n — количество
       молекул
активность
      

6
В терапевтических дозах:
•
↓
 зубца Т (ранний признак — 
↑ 
тканевого обмена), 
↓
 ST ниже изо-
электрической линии, 
↓
 QRSТ, 
↑
 R (проявления «+» инотропного);
•
↑
 интервалов РР («-» хронотропного)
•
↓ 
PQ («-» дромотропного)
ИЗМЕНЕНИЯ ЭКГ
врожденный
порок сердца
после
гликозида
После
гликозида
Норма
Na
+
К
+
Na
+
К
+
↑
 Сa
2+
, перехода глобу-
лярного (Г) актина в
фибриллярный (Ф), АТФ-
активности миозина
I — возбуждение
мембраны
II — сопряжение
возбуждения
с сокращением
III — сокращение
Na
+
Сa
2+
К
+
      
↑↑↑↑↑
СГ
Сa
2+
Сa
2+
Сa
2+
Сa
2+
АТФ
актин Ф
актин Г
актиномиозин
блок SH-групп
АТФ-азы
Na
+
, К
+
-насоса,
↑
 Сa
2+
, Na
+
, 
↓
 К
+
Na
+
Na
+
Сa
2+
К
+
СГ
+
СГ
миозин
МЕХАНИЗМ КАРДИОТОНИЧЕСКОГО
ДЕЙСТВИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

7
Из механизма «+» инотропного эффекта вытекает, что:
♦
Са
2+
 — синергист СГ
♦
К
+
 и донаторы SH-групп (унитиол и др.) —
антагонисты СГ
•
«+» тонотропное — 
↓
 размеров дилатированного сердца
•
«-» хронотропное (диастолическое):
↑
 вагусных влияний рефлекторно с барорецепторов
синокаротидной зоны и миокарда — «вагальный фактор»
↓
 рефлекторной тахикардии за счет прямого антиадрен-
ергического влияния — «экстравагальный фактор»
•
Кардиотрофическое: восстановление энергетического,
липидного баланса, 
↓
 потребности в О
2
, стабилизация
лизосом, 
↓
 тканевой гипоксии
ФАРМАКОДИНАМИКА
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
ФАРМАКОДИНАМИКА
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Некардиальные эффекты
♦
Гемо- и лимфодинамика:
•
↑
 ударного и минутного объёма крови
•
АКД 
↓↑ 
(нормализация)
•
↓ 
венозного давления (разгрузка венозной части
большого круга)
•
↓ 
диастолического давления в желудочках, напряжения
стенок желудочков, 
↑ 
субэндокардиального кровотока
•
↓ 
давления в сосудах малого круга (нормализация
газообмена 
→
 исчезновение цианоза, одышки, гипоксии
тканей, метаболического ацидоза)
•
↑ 
общего и мозгового кровообращения
•
↑ 
лимфообращения сердца
P. S. В зависимости от дозы — 2-фазность действия: терапев-
тические дозы — расширение кровеносных и лимфатических
сосудов (строфантин) или индифферентность (наперстянка);
токсические и высокие дозы — их сужение

8
 Показатели
Группа наперстянки
Группа строфанта
Всасывание
70–96 % (неполярные
3–8 % (полярные
в ЖКТ
липофильные), возможна
 водорастворимые)
инактивация микрофлорой
— 10 %
Путь введе-
Энтеральный, в/в (30–50 мин) в/в! (через 2–5 мин)
ния
Связь с бел-
Прочная (20–97 %)
Слабая (10–20 %)
ками
Распределе-
Равномерное, медленное
Равномерное, быст-
ние
проникновение в миокард
рое проникновение
в миокард
Коэффициент
7–20 %, энтеропеченоч-
40 %
элиминации
ный путь!
Т
1/2
Дигоксин — 40 ч
20–25 ч
дигитоксин — 168 ч
Кумуляция
Выраженная!
Слабая
ФАРМАКОКИНЕТИКА
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Некардиальные эффекты
♦
Почки — диуретический эффект за счет:
•
↑ 
почечного кровотока и клубочковой фильтрации
•
↓ 
реабсорбции воды, Na
+
 и Cl
-
:
↓ 
активности Na
+
, K
+
-АТФ-азы канальциевого эпителия
и блокада SH-групп других ферментов энергообеспечения
процессов реабсорбции Na
+
 и Cl
-
↓ 
синтеза и активности альдостерона
и антидиуретического гормона
♦
Свертывание крови — 
↓
 свертывания крови
(коргликон), 
↑ 
свертывания крови
(наперстянка, строфантин)
♦
ЦНС — седация (препараты ландыша,
горицвета)
ФАРМАКОДИНАМИКА
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

9
♦
Острая сердечная недостаточность (коргликон, строфантин К,
дигоксин в/в, разведение только на растворе натрия хлорида!)
♦
Хроническая сердечная недостаточность: декомпенсированные
пороки сердца, кардиосклероз, перегрузка миокарда
при артериальной гипертензии (АГ) и др. (для перорального
приема, см. далее тактику назначения)
♦
Профилактика сердечной недостаточности
♦
Наджелудочковые (!) тахикардические нарушения ритма
сердца и проводимости: пароксизмальная тахикардия,
мерцание предсердий (мерцательная аритмия),
трепетание предсердий
♦
Полная атриовентрикулярная блокада,
не обусловленная интоксикацией СГ
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Принципы дигитализации
•
Фаза насыщения (введение оптимальной насыщающей
или полной индивидуальной дозы, то есть дозы, введенной
парентерально или внутрь, приводящей к достижению опти-
мального терапевтического эффекта у конкретного больного):
быстрая (в течение 1 сут 100 % полной дозы)
средняя (3–4 сут; в 1-е сутки — 1/2 полной дозы)
медленная (5–7 сут; в 1-е сутки — 1/4 полной дозы)
•
Фаза поддерживающей терапии (годами): поддерживающая
доза = полная доза х коэффициент элиминации (%) / 100 %
Показатели терапевтического уровня дигитализации
•
Смена тахикардии нормокардией
•
Переход тахисистолической формы мерцательной аритмии
в брадисистолическую, исчезновение дефицита пульса
•
↓ 
клинических признаков недостаточности кровообращения
(одышки, цианоза, отеков, 
↑ 
суточного диуреза), 
↓ 
размера печени
ТАКТИКА ДОЗИРОВАНИЯ
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

10
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
    Показатели
      Взаимодействующий компонент
Итог
Всасывание
Адсорбенты, слабительные
↓
в ЖКТ
Антихолинергические
↑
«+» инотропный Инсулин, Са
2+
↑
Анаприлин, верапамил, резерпин
↓
«-» дромотроп- Анаприлин, новокаинамид,
↑
ный
резерпин, хинидин
Почечная
Гипотензивные
↓
экскреция
Метаболизм
Фенобарбитал бутадион, дифенин
↑
Толерантность
Глюкокортикоиды, салицилаты; О
2
↑
Токсичность
Дифенин, фторотан
↓
Аритмогенность Дифенин, лидокаин, анаприлин
↓
Адренергические, стимуляторы ЦНС,
↑
салуретики
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Противопоказания к назначению
•
Интоксикация СГ
•
Индивидуальная непереносимость СГ
•
Патологические состояния, при которых нежелателен
«+» инотропный эффект (расслаивающая аневризма аорты,
гипертрофическая обструктивная миокардиопатия и др.)
Факторы, способствующие интоксикации СГ
Малая широта терапевтического действия
Непереносимость СГ вследствие тяжелого поражения миокарда
Гипокалиемия
Гиперкальциемия
Гипомагниемия
Почечная и печеночная недостаточность
Одновременное применение некоторых ЛС
Пожилой и старческий возраст

11
ИНТОКСИКАЦИЯ
СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ
♦
«-» дромотропное — угнетение АV-проводимости
(
↓ 
PQ, выпадение QRS):
•
↑ 
дефицит К
+
 в клетке
•
↓
 вход Na
+
 в клетку
•
↑
 тонуса n. vagus
•
избыточная инактивация SH-групп
♦
«+» батмотропное — изменение проводимости
и автоматизма 
⇒
 гетеротопные очаги
(около 20 видов аритмий, особенно желудочковые)
Кардиальные симптомы (50–90 %)
Начало — брадикардия с экстрасистолией
Сменяется тахикардией с резким 
↑
 АКД
Затем тахиаритмия, чаще желудочковая,
вплоть до трепетания желудочков и смерти!
ИНТОКСИКАЦИЯ
СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ
Внекардиальные симптомы
♦
Со стороны ЖКТ (75–90 %): анорексия, рвота (
↑ 
дофамина
в триггерной зоне рвотного центра), спазм кишечника,
диарея (
↑ 
тонуса n. vagus), некроз кишечника (спазм сосудов
брыжейки) — как правило, возникают первыми до кардиальных
симптомов!
♦
Неврологические (30–90 %): ксантопсия (видение предметов
в желто-зеленых цветах — 95 %), головная боль,
гипосомния, боль по ходу тройничного и лицевого
нерва, невриты, парестезии; депрессия,
нарушения речи, потеря сознания
♦
Другие (редкие) — бронхоспазм,
аллергия, тромбоцитопения,
гинекомастия, местнораздражающее
действие

12
ЛЕЧЕНИЕ ИНТОКСИКАЦИИ
СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ
•
При начальной — снижение дозы; при выраженной — отмена
препаратов и применение активированного угля (50–100 г)
или холестирамин (4–8 г)
•
Калийсодержащие препараты (панангин, поляризующая смесь
— раствор калия хлорида в 5 % растворе глюкозы с инсулином
и аскорбиновой кислотой)
•
Донаторы SH-групп (унитиол, метионин,
ацетилцистеин)
•
Комплексоны (ЭДТА, цитрат натрия)
•
Антиаритмические (лидокаин, пропранолол,
фенитоин, верапамил)
•
Антиангинальные
•
Аскорбиновая, пантотеновая кислоты
•
При тяжелом отравлении — дигибайнд
(антитела к наперстянке)
НЕГЛИКОЗИДНЫЕ КАРДИОТОНИКИ
Классификация
♦
Симпатомиметические средства* — дофамин, добутамин и др.
♦
Ингибиторы фосфодиэстеразы* — амринон, милринон
♦
Метаболические препараты — глюкагон, рибоксин, неотон,
кислота глутаминовая и др.
♦
Разные* — сульмазол, веснаринон, левосимендан
*Показания к применению
•
Кардиогенный шок (дофамин, добутамин)
•
Тяжелая хроническая СН III–IV классов,
не поддающаяся гликозидной терапии
(добутамин, милринон и др.)

13
   Препарат
Механизм
Эффекты
Побочные
действия
эффекты
Дофамин
Агонист 
α
-, 
β
1
-, «+» ино-, хроно-,
↑ 
ЧСС,
Д-рецепторов
↑ 
диурез, коронар-
↑ 
АКД, тремор
ный кровоток
Добутамин
Агонист 
β
1
-
(+) ино-, хроно-
↑ 
ЧСС, аритмии,
рецепторов
↑ 
АКД и др.
Амринон
Блокада
«+» ино-,
↓ 
АКД, 
↑ 
ЧСС, 
↑
фосфоди-
сосудорас-
температуры тела,
эстеразы
ширяющий
аритмия, тромбо-
цитопения и др.
Милринон
То же
То же
↓
 АКД, аритмия,
гипокалиемия
ХАРАКТЕРИСТИКА НЕГЛИКОЗИДНЫХ
КАРДИОТОНИКОВ

14
Тема 16
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
АРИТМИИ
Процессы деполяризации миокарда,
аномальные:
♦
по месту возникновения импульсов (любой несинусовый ритм)
♦
их частоте (< или > 60–90 в минуту)
♦
регулярности (неправильный)
♦
характеру проведения
Виды
•
Тахиаритмии
•
Наджелудочковые
•
Брадиаритмии
•
Желудочковые
Патогенез
♦
Нарушение образования импульса —
автоматизма синоатриального (СА) узла,
патологический автоматизм (эктопические
очаги), ранние и поздние деполяризации
♦
Нарушение проводимости — простая
физиологическая рефрактерность, ее удлинение,
↓ 
потенциала покоя, затухающее проведение импульса,
повторный вход волны возбуждения (re-entry), нарушение
межклеточного электротонического взаимодействия и др.

15
КЛАССИФИКАЦИЯ АРИТМИЙ
I. Нарушение образования импульса
A. Нарушения автоматизма СА-узла (номотопные аритмии): синусовая
тахикардия; синусовая брадикардия; синусовая аритмия; синдром
слабости синусового узла
B. Эктопические (гетеротопные) ритмы, обусловленные преоблада-
нием автоматизма эктопических центров: медленные (замещающие)
выскальзывающие ритмы; ускоренные эктопические ритмы (непаро-
ксизмальные тахикардии), миграция суправентрикулярного водителя ритма
C. Эктопические (гетеротопные) ритмы, преимущественно обусловлен-
ные механизмом повторного входа волны возбуждения (re-entry):
экстрасистолия (предсердная, из АВ-соединения, желудочковая)
пароксизмальная тахикардия (предсердная, из АВ-соединения,
желудочковая)
трепетание предсердий
мерцание (фибрилляция) предсердий — мерцательная аритмия
трепетание и мерцание (фибрилляция) желудочков
II. Нарушение проводимости: блокады (полные и неполные) — синоатри-
альная; межпредсердная; атриовентрикулярная I, II, III степеней; внутри-
желудочковые; асистолия желудочков; синдромы преждевременного
возбуждения желудочков: Вольфа — Паркинсона — Уайта (WPW);
укороченного интервала P-Q(R) (CLC)
III. Комбинированные нарушения ритма
P. S. Курсивом выделены наиболее встречаемые в клинической практике виды
P — деполяризация предсердий; QRS — де-
поляризация желудочков (внутрижелудочковое
проведение); T — реполяризация желудочков;