Лекция 1 Тема: Понятие о программируемой гибели клеток. Новый взгляд на классификацию пкг
жүктеу/скачать 3,24 Mb. Pdf көрінісі
|
Апоптоз Абрамова магистры лекции
| Программированный некроз.
Длительное время некроз рассматривали лишь как вариант неспецифической гибели клетки. Фактической причиной гибели при некрозе считают резкое падение содержания АТФ в клетках до такого уровня, который не совместим с жизнью (Fiers et al., 1999; Edinger, Thompson, 2004). «Энергетическая катастрофа» может быть вызвана, например, токсинами или физическими повреждениями. Морфологическими признаками некроза является набухание клеток и их мембранных органелл, неспецифическая компактизация хроматина, вакуолизация цитоплазмы, нарушение целостности плазматической мембраны и выход содержимого клеток во внеклеточное пространство. В итоге в многоклеточном организме в области некроза развивается воспалительная реакция. Понятие «программированный некроз» сформировалось на основании данных о том, что существует сигнальный путь инициации некроза в ответ на связывание рецепторами таких молекул как TNF, на фоне подавления апоптоза (Fiers et al., 1999). Индуцировать программу некроза можно, если активировать программу апоптоза связыванием таких лигандов как Fas, TRAIL или вызывая гиперэкспрессию проапоптотического белка Bax, и в тоже время либо ингибируя активность каспаз, либо вызывая гиперэкспрессию антиапоптотических белков. Программированный некроз в свою очередь может быть подавлен, если на клетки воздействовать антиоксидантами либо подавить активность протеинкиназы RIP (Holler et al., 2000). Интересно, что протеинкиназа RIP является одной из мишеней действия каспаз. Это означает, что инициация и осуществление апоптоза активно подавляют развитие некроза в клетках. То же относится и к PARP. Существуют данные о том, что высокий уровень активности PARP, например, при повреждениях ДНК ведет к резкому снижению уровня NAD как в ядре, так и в цитоплазме. Результатом этого является подавление гликолиза. В том случае, когда клетки обеспечиваются АТФ в значительной степени за счет гликолиза, подавление гликолиза может приводить к резкому снижению содержания АТФ, что заканчивается некрозом клетки. При апоптозе PARP является мишенью действия широкого набора эффекторных каспаз. Таким образом, механизм апоптоза направлен, в том числе, и на подавление ферментов, активность которых может приводить к запуску некроза. (Edinger, Thompson, 2004). Физиологическое значение такого противоборства между апоптозом и программированным некрозом проявляется на двух системах. На клетках, инфицированных вирусом vaccinia virus, программированный некроз может быть не только вариантом гибели в условиях подавления апоптоза, но и выполнять функцию усиления иммунных реакций в ответ на инфицирование микроорганизмами. Отрицательная связь между апоптозом и программированным некрозом прослеживается и при повреждении ДНК, вызванном химическими агентами или ионизирующим излучением. В неопухолевых клетках в этих случаях включаются пункты проверки, действующие во всех фазах интерфазы клеточного цикла и предотвращающие вступление в митоз клеток с нарушенным геномом (Rieder, Khodjakov, 1997). В случае нарушения механизмов репарации клетки погибают путем апоптоза. Однако, как оказалось, если в таких клетках с поврежденной ДНК нарушены механизмы осуществления апоптоза, что является достаточно распространенным в трансформированных клетках, клетки погибают путем программированного некроза. Физиологическое значение некроза в такой ситуации имеет двоякий смысл. С одной стороны программированная гибель клеток путем некроза в отсутствие апоптоза все же снижает риск передачи дочерним клеткам мутаций (Edinger, Thompson, 2004). С другой стороны, распад клеток при некрозе может способствовать активации иммунного ответа многоклеточного организма. жүктеу/скачать 3,24 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|