Лекция 1 Тема: Понятие о программируемой гибели клеток. Новый взгляд на классификацию пкг

С тех пор были обнаружены многочисленные гомологи Bcl-2. Это семейство 
структурно сходных белков включает более двух десятков членов, в том числе продукты 
протоонкогенов Bcl-2 и Bcl-x, обладающие способностью блокировать апоптоз, и 
опухолевый супрессор Bax, наоборот, индуцирующий апоптоз. Семейство Bcl-2 белков 
можно разделить на три основные группы: 
1. Антиапоптогенные молекулы, такие как Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1(Bfl-1) и
Boo. Все они обладают противоапоптозной активностью и имеют четыре группы 
гомологичных
последовательностей BH1, ВН2, ВН3 и ВН4 домены, хотя у некоторых из них ВН4 
домен
отсутствует. 
2. Проапоптогенные молекулы Bax, Bak, Bad, Mtd(Bok) и Diva имеют гомологичные
последовательности BH1, ВН2и ВН3, а ВН4 домен у них отсутствует. 
3. Проапоптогенные белки, содержащие только ВН3 домен: Bik, Bid, Bim, Hrk(DP5),
Blk и Bnip3, Bnip3L. 
Было показано, что ВН1-3 домены играют важную роль в формировании гетеро- и 
гомо-димеров между проапоптогенными и антиапоптогенными членами семейства, и 
клеточные уровни этих димеров могут сыграть определяющую роль в судьбе клетки. 
Гетеродимеризация 
происходит 
посредством 
взаимодействия 
BH-3 
домена 
проапоптогенного белка с гидрофобным комплексом, образованным BH-1, BH-2 и BH-3 
доменами антиапоптогенных белков. Важно то, что домены BH-1 и BH-2, BH-4 
необходимы для антиапоптогенной активности белка, в то время как BH-3 домен 
необходим и достаточен для проапоптогенной активности. Белок Bcl-2
один может связывать, по крайней мере, пять членов семейства, и эта его функция 
может быть, кроме того, дополнена возможностью посттрансляционной модификации с 
помощью фосфорилирования. Близкий ген, bcl-x, кодирует два белка, различающихся 
сплайсингом РНК, Bcl-xL и Bcl-xS. Также как Bcl-2, белок Bcl-xL ингибирует апоптоз, в 
то время как белок Bcl-xS оказывает негативный эффект на функцию Bcl-2 и Bcl-xL. 
Повышенная экспрессия генов этих белков может приводить к устойчивости к 
большинству вызывающим апоптоз стимулам, так как к этим белкам сходится множество 
путей апоптоза. Большинство антиапоптогенных членов семейства Bcl-2 содержат на С-
концевом участке гидрофобную последовательность, которая необходима для связывания 
с внутриклеточными мембранами. Таким образом, проапоптогенные и антиапоптогенные 
члены семейства Bcl-2, в отсутствие сигналов смерти, локализованы в различных 
внутриклеточных компартментах. Антиапоптогенные молекулы представляют собой 
мембранные белки, которые находятся в митохондрии, эндоплазматическом ретикулуме и 
в ядерной мембране. Проапоптогенные молекулы семейства Bcl-2 в основном 
локализованы в цитозоле или связаны с цитоскелетом. 
Механизм, 
с помощью которого белки семейства Bcl-2 регулируют 
митохондриально-зависимый апоптоз, остается спорным. Недавно было установлено, что 
VDAC (Voltage-dependent anion channel) является одним из функциональных мишеней 
этих белков. Белки семейства Bcl-2, такие как Bax, Bak, Bcl-2 и Bcl-XL могут 
взаимодействовать с двумя компонентами РТ (permeability transition) пор, с VDAC, 
локализованным на наружной митохондриальной мембране, и с ANT (adenine nucleotide 
translocator), на внутренней мембране. Bcl-2 и Bcl-XL закрывают VDAC-каналы, через 
которые осуществляется выброс цитохрома С и/или AIF. Bax и Bak, находящиеся в норме 
в определенных компартментах цитоплазмы, при апоптогенных сигналах перемещаются в 
митохондриальные мембраны, где они, взаимодействуя с интегральным белком наружной 
митохондриальной мембраны VDAC, стимулируют открытие канала. Кроме того, Bax 
образует гетеромерные комлексы с белками Bcl-2, Bcl-x, что, возможно, открывает 
закрытые до этого каналы.

Таким образом, баланс между про- и антиапоптогенными членами семейства Bcl-2 
играет решающую роль в судьбе клетки. 
Литература: 
* Абрамова Е.Б., Карпов В.Л. Протеасома: разрушение во имя созидания // Природа. 
2003. №7. С.36-45.

Лекция 5. 
Тема: Клетка и апоптоз (
по В.Л. Быков. Цитология и общая гистология — СПб, СОТИС, 1998
) 
План 
1.
Клеточный цикл 
2.
Деление клеток 
3.
Регуляция клеточного цикла 
4.
Система регуляции клеточного цикла 
5.
Механизмы индукции апоптоза при повреждении ДНК клетки.

жүктеу/скачать 3,24 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: