• значения основных фармакокинетических параметров референтного
препарата: С
max
, T
max
, Т
1/2
, AUC
0-t
;
• временные точки отбора проб.
На данный момент для исследований БЭ большинства ЛП применяют
стандартный двухэтапный перекрестный дизайн [213]. При этом каждый
доброволец принимает сначала один из изучаемых препаратов (тестиру-
емый или референтный – согласно схеме рандомизации), и по истечению
отмывочного периода – второй препарат. Расчёт объёма выборки, а также
границ биоэквивалентности осуществляется исходя из значений коэффици-
ентов внутрисубъектной вариабельности (CV
intra
), опубликованных в науч-
ных публикациях или полученных в ходе ранее проводимых аналогичных
исследований [212, 213]. При вычислении количества добровольцев стати-
стическую мощность устанавливают на уровне 80%. Минимальное коли-
чество испытуемых составляет 12 человек. Стандартные границы БЭ для
отношений геометрических средних фармакокинетических параметров и
их 90% доверительных интервалов лежат в диапазоне 80,00–125,00%.
У ЛП с высоковариабельной фармакокинетикой коэффициент внутри-
субъектной вариабельности (CV
intra
) параметров С
max
и С
max
/AUC
0-t
превыша-
ет 30% [111]. Доля таких ЛП в структуре всех дженериков составляет более
10% [147]. Примерами высоковариабельных препаратов являются микофе-
ноловая кислота [206, 208, 369], мебеверин [207, 372], комбинация телми-
сартана с амлодипином [362], алендронат натрия [520] и др. При изучении
таких лекарственных средств целесообразно использовать повторный (ре-
пликативный) дизайн. В данном случае доброволец принимает или тестиру-
емый, или референтный (неполный повторный дизайн), или оба препарата
более одного раза (полный повторный дизайн). Это приводит к сокращению
объёма выборки для достижения требуемой статистической мощности ис-
следования [147]. Границы допустимых пределов биоэквивалентности при
этом можно увеличить до 69, 84 – 143, 19% [112].
При изучении лекарственных препаратов с длительным периодом полу-
выведения (более 24 часов) возможно применение параллельного дизайна,
который не предполагает повторного приема ЛП. При этом добровольцев
Достарыңызбен бөлісу: