Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

тических субстанций, состав вспомогательных веществ, а также технология 
производства. Среди наиболее критичных для биодоступности параметров 
АФС можно выделить полиморфизм, степень измельчения, форму частиц, 
остаточную влажность [212, 213]. 
Полиморфизм – способность вещества существовать в нескольких 
кристаллических формах с различными физико-химическими свойства-
ми [213]. Так, конформационные модификации ритонавира отличаются 
растворимостью в воде. Возможно также образование кристаллогидра-
тов (псевдополиморфизм). Например, безводная форма формотерола фу-
марата является аморфной, а дигидрат имеет кристаллическую структу-
ру [192]. 
От степени измельчения АФС зависит также полнота её всасывания. 
Для плохо растворимых в воде лекарственных веществ, например, апре-
питанта и валсартана, при увеличении размера частиц значительно умень-
шается растворимость. Микронизация таких субстанций увеличивает их 
биодоступность, что следует учесть при разработке воспроизведенных 
препаратов. Различия в степени измельчения и размере частиц влияют на 
технологические характеристики: у субстанций могут отличатся сыпу-
честь, прессуемость, удельная поверхность и насыпная масса. Избыточная 
влажность гранулята может привести к повышению прочности таблетки и 
снизить её распадаемость [213]. 
Технология производства лекарственного препарата в значительной 
степени влияет на его фармакокинетические параметры. Применение раз-
ных способов грануляции, например, влажной и сухой, или отличия в па-
раметрах грануляции в псевдосжиженном слое или грануляции с большим 
усилием сдвига при разработке дженерика, приводят к получению частиц 
с разной морфологией (формой, размером и т.д.), что сказывается на их 
растворимости, а также распадаемости лекарственной формы. При сушке 
гранулята могут возникнуть различные полиморфные модификации с дру-
гими биофармацевтическими свойствами. Любое изменение параметров 
техпроцесса может повлиять биодоступность лекарственного препарата, 
поэтому должно контролироваться путём проведения ТСКР [213]. 
Биодоступность и скорость всасывания действующего вещества напря-
мую зависит от вспомогательных веществ. Внесение изменений в состав 
оригинального препарата повышает риск получения отрицательных резуль-
татов исследования БЭ [56, 195]. Так, в составе воспроизведённого пре-
парата микофенолата натрия (таблетки, покрытые оболочкой в дозировке
360 мг) содержание разрыхляющих веществ было в 3 раза выше, а связую-
щих – в 3 раза ниже, чем у референтного препарата «Майфортик». Это при-
вело к более быстрому высвобождению АФС с достижением более высоко-
го уровня максимальной концентрации микофеноловой кислоты в плазме, и 
как следствие, неэквивалентным результатам [206]. ТСКР в данном случае 
был неинформативен, так как для данных ЛП предлагается использовать 
только одну среду растворения, фосфатный буферный раствор с рН 6,8
206

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: