Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

ние биоэквивалентности после приёма сверхтерапевтических доз для раз-
граничения эндогенного уровня от концентрации, обусловленной приемом 
ЛП. Поступление определяемых веществ и их предшественников с пищей 
должно строго контролироваться [143]. 
У лекарственных препаратов с высоковариабельной фармакокинетикой 
наблюдаются значительные различия в скорости и степени абсорбции ле-
карственного вещества после приема в одинаковой дозе у одного и того же 
субъекта. Это связано со следующими особенностями ЛП: значительный 
пресистемный метаболизм в стенке кишечника и/или при первом прохожде-
нии через печень (например, мебеверин [375]), плохая растворимость в воде 
и низкая биодоступность субстанции, особенности состава лекарственной 
формы. При изучении биоэквивалентности таких ЛП в случае применения 
стандартного перекрёстного дизайна объём выборки может превышать 40 
человек [147]. Так, открытое рандомизированное, двухэтапное исследова-
ние сравнительной фармакокинетики таблеток микофенолата натрия в до-
зировке было выполнено на 48 здоровых добровольцах. При этом величина 
коэффициента внутрисубъектной вариабельности параметра C
max 
превыша-
ла 45% [206]. Для сокращения количества субъектов таких ЛП целесообраз-
но использовать повторный дизайн с тремя (каждый субъект получает те-
стируемый или референтный препарат по два раза) или четырьмя периодами 
приема препаратов (каждый субъект получает тестируемый и референтный 
препарат по два раза). При составлении протокола стоит также обосновать 
расширение границ биоэквивалентности, так как при стандартных пределах 
80,00–125,00 % присутствует значительный риск получения отрицательных 
результатов [111, 147, 213]. 
У лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном, в от-
личие от других ЛП, минимальная токсическая и минимальная терапевтиче-
ская различаются менее чем в 2 раза. Поэтому допустимые пределы призна-
ния БЭ на территории Европы [320] и Евразийского экономического союза 
[111] сужены до 90,00–111,11% из-за риска возникновения серьёзных неже-
лательных реакций. Для таких ЛП также целесообразно применять репли-
кативный дизайн для подтверждения сходства в вариабельности фармакоки-
нетических параметров тестируемого и референтного препарата [148, 213]. 
Создание воспроизведённых препаратов является одним из основных на-
правлений фармацевтической разработки. Для подтверждения сходства пока-
зателей качества, эффективности и безопасности дженерика и оригинального 
(референтного) препарата существуют три вида исследований: фармацев-
тической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности. При 
изучении таких лекарственных форм, как порошки, растворы для приёма 
внутрь, инъекционные растворы без модифицированного высвобождения, 
газы, лекарственных форм для местного действия достаточно подтвержде-
ния фармацевтической эквивалентности. Для большинства препаратов для 
перорального приёма, суппозиториев с резорбтивным эффектом, инъекцион-
ных растворов с модифицированным высвобождением проводят испытания 
БЭ. При этом, возможна полная или частичная замена фармакокинетическо-
208

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: