Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

наличия в регуляторных сигнальных сетях обратных связей, приводящих к 
активации альтернативных путей передачи сигнала (один из примеров – см. 
в работе [307]), либо даже благодаря перестройке конфигурации регулятор-
ной сети в целом («walking pathways» [366]), что обеспечивает устойчивость 
ключевых биологических процессов [377]. 
Таким образом, при оценке «druggability» конкретной мишени и выявле-
нии наиболее перспективных мишеней для терапии определенных заболе-
ваний следует использовать подходы так называемой «сетевой фармаколо-
гии» [334]. 
2.3. Сетевая фармакология
В XX веке разработка новых лекарств в значительной мере была осно-
вана на концепции «магической пули» [249], в рамках которой задачей ис-
следователей было создание фармакологических веществ, избирательное 
действие которых на конкретные фармакологические мишени приводило к 
нормализации патологических процессов. 
В настоящее время установлено, что большинство фармакологических 
веществ взаимодействует с несколькими или даже со многими молекуляр-
ными мишенями в организме, что в случае «желательных» (on-target) ми-
шеней, может приводить к аддитивным/синергетическим фармакотерапев-
тическим эффектам [267], а в случае «нежелательных» (off-target, antitarget) 
мишеней обуславливать возникновение побочных эффектов [247]. 
Регуляторные сети являются наиболее подробным видом описания сиг-
нальных путей в клетке, ассоциированных с биологическими процессами, 
а также с регуляцией ответа клетки на внешние стимулы, например, на воз-
действие фармакологическими веществами. Анализ и моделирование пове-
дения таких сетей в норме и при патологиях является основой для выявле-
ния перспективных мишеней действия лекарственных препаратов. С этой 
целью применяют статические и динамические подходы. 
Статический анализ регуляторных сетей позволяет осуществлять иссле-
дование топологии регуляторных сетей с выявлением закономерностей в ее 
структуре и выявлять наиболее значимые участки регуляторной сети при 
развитии заболевания, исходя из топологии регуляторной сети и/или на ос-
нове данных об экспрессии генов [382]. Статические методы анализа дают 
возможность работать с обширными регуляторными сетями, исследовать 
топологию сети, представленную различными мотивами, но не обеспечива-
ют моделирование динамики, включая влияние совокупности положитель-
ных и отрицательных обратных связей на процессы в клетке, что не позво-
ляет прогнозировать возможные ответы клетки на определенные стимулы. 
Для динамического моделирования наиболее широко используются 
дифференциальные уравнения, которые применимы только к сравнитель-
но небольшим участкам регуляторной сети, в связи с недостатком экспе-

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: