Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

риментальных данных, описывающих кинетику процесса [297, 517]. Ди-
намические методы моделируют биологические процессы во времени, что 
позволяет учитывать возможные альтернативные механизмы регуляции, на-
пример, активацию пролиферации опухолевых клеток при ингибировании 
комбинаций вершин, что препятствует достижению желаемого результата 
при терапии опухолевых заболеваний. При таком моделировании биоло-
гических систем широко используют обыкновенные дифференциальные 
уравнения либо уравнения в частных производных. Основные ограничения 
таких подходов обусловлены необходимостью наличия полных и точных 
данных о концентрациях, скоростях реакций, коэффициентах диффузии, и 
некоторых других параметрах. Как правило, этот вид информации досту-
пен не для всех элементов регуляторной сети, поэтому используют прибли-
женные оценки, получаемые путем моделирования (simulation). При этом 
стараются определить наиболее правдоподобные «сценарии» (fitting) по-
ведения регуляторной сети, которые обеспечивают разумное согласие рас-
четных характеристик наблюдаемых в эксперименте эффектов. Более под-
робная информация о динамических методах моделирования регуляторных 
сигнальных сетей представлена в работах [305, 455, 493]. 
Несмотря на большое количество разработанных методов анализа и мо-
делирования поведения регуляторных сетей, основной проблемой оказыва-
ется невозможность оценки влияния всей совокупности положительных и 
отрицательных обратных связей, что ограничивает существующие методы 
в поиске новых фармакологических мишеней. 
Нами был предложен алгоритм, имитирующий поведение регуляторной 
сети на основе дихотомической модели, в рамках которой отдельные верши-
ны сети (белки и/или гены) могут быть в одном из двух состояний: активном 
и неактивном [76, 379]. Состояния изменяются в дискретные моменты вре-
мени. Активное состояние гена соответствует экспрессии соответствующе-
го белка, белка – способности связывать свои субстраты. При таком подходе 
каждый ген и каждый белок представлены в виде вершины направленного 
графа, в котором ребра проводятся между вершинами тогда и только тогда, 
когда между ними имеется взаимодействие. Новое состояние вершины на 
следующем шаге вычисляется как функция от состояний вершин, с кото-
рыми она связана входящими в нее ребрами. Путем инактивации 
in silico
отдельных вершин или их парных комбинаций моделируется воздействие 
лекарственных препаратов, ингибирующих отдельные белки-мишени в ре-
гуляторной сети либо их комбинации. 
Валидация разработанного нами метода была проведена в рамках Евро-
пейского проекта программы FP6 «Net2Drug». Было выполнено моделирова-
ние поведения фрагмента регуляторной сети, содержащего 2336 белков, свя-
занных с регуляцией клеточного цикла и апоптоза, и вовлеченных в прогрес-
сию генерализированного рака молочной железы (РМЖ). В результате были 
идентифицированы две группы перспективных мишеней, одна из которых 
связана с инициацией апоптоза (фибронектиновый рецептор alpha5 beta1, 
52

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: