Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

основе данных об известных ингибиторах циклооксигеназы-1, циклоокси-
геназы-2 и липоксигеназы мы сконструировали мультитаргетные молекулы, 
действующие на две-три мишени одновременно, более активные по срав-
нению с известными ингибиторами этих ферментов [183]. Эти вещества 
были синтезированы, и их ингибиторная активность была подтверждена в 
исследованиях 
in vitro
, а противовоспалительное действие – на карагени-
новой модели 
in vivo 
[277]. Последующий молекулярный докинг позволил 
установить предположительные места связывания новых ингибиторов с ак-
тивными центрами ферментов. 
Быстрое развитие различных методов, применяемых на разных стадиях 
конструирования структур молекул из фрагментов, позволяет оптимистиче-
ски оценивать перспективы разработки новых молекул с требуемой биоло-
гической активностью. Комбинация фрагментов молекул известных фарма-
кологических веществ, обладающих целевой биологической активностью, 
для которых значения констант связывания с различными участками актив-
ного центра сравнительно невысоки, часто приводит к нахождению новых 
«соединений-лидеров» [497]. Таким образом, для мишеней, обладающих 
несколькими неглубокими «карманами связывания», становится возмож-
ным создание высокоаффинных лигандов, подобно сборке более крупных 
деталей, выполняющих определенную функцию, из мелких компонентов. 
При комбинированном применении экспериментальных и теоретических 
методов отбора фрагментов и оптимизации «соединений-лидеров» можно 
успешно конструировать фармакологические вещества, действующие на 
несколько мишеней одновременно. 
Конструирование новых структур из фрагментов позволяет проанализи-
ровать существенно бóльшую долю химического пространства в отношении 
определенной биологической активности. Так, для структур с молекулярной 
массой около 200 а.е.м. насчитывается примерно 10
10
различных вариантов, 
в то время как для молекулярной массы 500-600 а.е.м. существует в общей 
сложности около 10
40
-10
80
различных химических структур [289]. 

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: