Елекен гульнур кабдыгалымовна
жүктеу/скачать 3,82 Mb. Pdf көрінісі
|
ЕЛЕКЕН-ГУЛЬНУР-КАБДЫГАЛЫМОВНА
| 1.2
Тікелей престеу, фармацевтикалық ӛндіріске енгізу артықшылықтары және заманауи қосымша заттар Қосымша заттар дәрілік қалып құрамынан босап шығатын белсенді дәрілік заттың резорбциясына (босап шығуына) әсер ете отырып, босап шығуын жылдамдатып немесе бәсеңдетіп яғни қосымша заттарды пайдалану арқылы дәрілік заттың дәрілік қалыптан резорбциялануына әсер етеді, яғни қосымша заттарды қолдана отырып әсер етуші заттың фармакодинамикасын реттеуге мүмкіндік туғызады (дәрілік зат шақыратын әсерлер кешені) және олардың фармакокинетикасын (дәрілік заттың концентрациясының тіндер мен ағзалардағы уақыт аралығында ӛзгеруі) [81]. Қосымша заттарды дұрыс таңдау арқылы дәрілік заттың ауру ошағына әсер етуін қамтамасыз етуге болады. Қосымша заттар дәрілік заттың дәрілік қалыптан босап шығып, фармакодинамикасына және сіңірілуіне әсер етуі мүмкін. Метилцеллюлозаны қолдану дәрілік затты тіндер ішінде ұзақ уақыт ұстап тұрып, дәрілік заттың ұзақ уақытқа дейін әсер етуін қамтамасыз етеді де, кӛптеген созылмалы ауруларды емдеу барысында қолданылады [82]. Дозалайтын құрылғы A. МТ салынатын орын B. Пластмассалы қосалқы заттары C. Электронды қозғалтқыш D. Фотоэлемент E. Қабылдағыш F. Контейнерлік қалташа G. Сандық дисплей H. Мӛлшерлеуді басқату тетігі 22 Химиялық құрылысы бойынша қосымша заттар, концентрациясына байланысты әртүрлі тұтқырлықтағы ерітінділер түзетін жоғары молекулярлы қосылыстар болып табылады. Осы қасиеті себепті әртүрлі дәрілік заттарда кең ауқымды қолданылады [83, 84]. Антигистаминдік препараттардың құрамында белсенді зат ретінде де, қосымша зат ретінде де және қатты дәрілік заттарды шығару кезінде де ӛте маңызды роль атқарады. Кӛптеген антигистаминдік препараттарда толықтырғыш ретінде крахмалды пайдаланады, себебі бұл басқа толықтырғыштарға қарағанда нарықта жиі қолданылатын, қолжетімді және тәжірибеден ӛткен [85]. Крахмал физикалық, химиялық және технологиялық кӛрсеткіштері бойынша тексерістерден ӛткендіктен кӛп жылдардан бері ӛндірісте қолданылып келеді. Крахмалдың бір кемшілгі ол әртүрлі микроорганизмдердің кӛбеюіне жақсы қоректік орта болып табылады [86]. Сол себепті крахмалды қолданар алдында микробиологиялық сынақтан және микробиологиялық тазалықтан ӛткізу керек. Крахмал ӛте жоғары гигроскопиялық зат болып табылады, сол себепті крахмалмен жұмыс жасар алдында оны ылғалдылыққа тексеру керек. Тексерістен кейін математикалық есеп бойынша крахмалды қажетті мӛлшерге дейін кептіру керек немесе ылғалдылығын ескеріп кӛбірек қосу керек. Крахмалды ғана емес басқа да дезинтегранттар, лубриканттар, тұрақтандырғыштар және консерванттар сияқты қосымша заттарды физикалық, химияық және технологияық кӛрсеткіштерін ескере отырып қажетті мӛшерде қосу керек. Антигистаминдік препараттар Қазақстан Республикасында маңызды препараттар болып табылады, сондықтан кӛп зерттеулер мен жаңалықтарды қажет етеді [87]. Қосымша заттар дәрілік заттарға физика-химиялық, технологиялық және биофармацевтикалық қасиетін қажетті деңгейге келтіру мақсатында қолданылады. Кейбір қосымша заттар дайын дәрілік заттардың белгілі сапалық деңгейін қамтамасыз етеді [88]. Дәрілік заттардың қасиетіне байланысты оларды алу әдістеріне және дозалануына байланыстырғыш заттарды, толықтырғыштарды, қопсытқыштарды және басқа да эксципиенттерді қолданады. Жаңа препаратты ойлап табу жыл ӛткен сайын қымбатқа түсуде. Сол себепті технологиялық тараптан дозаланған қатты дәрілік затты алу үшін тікелей пресстеу әдісі ылғалды грануляциялау әдісіне қарағанда әлде қайда тиімдірек болып тұр [89]. Тікелей престеу – дәрілік препараттарды таблеттеудің заманауи технологиясы, басқа таблеттеу әдістерінің алдында бірқатар артықшылықтары бар: технологиялық операциялар санының азаюы, еңбек ӛнімділігінің жоғарылығы, дымқылдың тұрақсыз дәрілік заттарға ерекше әсер етуі, микробтық ластанудың аздығы, ӛндірістік алаңдарды, құрал-жабдық шығынын үнемдеу, энергия және қызметкер санының азаюы [90]. Кейбір дәрілік заттар қажетті концентрацияда тікелей престеу әдісіне жарамайды және оңтайландыра дамытуды қажет ететін технологиялық қасиетімен бұл әдіс кең таралуда. Престеу қиынға соғатын заттарды алдымен байланыстырғыштармен түйіршіктеп алады содан кейін престейді, сонымен қатар қосымша заттарды қолдану арқылы тікелей престеуге болады [91]. 23 Тікелей пресстеудің түрлері 2 - кестеде кӛрсетілген: Кесте 2 - Тікелей престеудің түрлері Дәрілік заттың сипаты Тікелей престеу типі Қажетті концентрацияда тікелей престеуге жарамды Дәрілік заттар қарапайым қосымша заттар қолдану арқылы таблеттеледі Қажетті концентрацияда қосымша заттар қолданылғанда тікелей престеуге жарамсыз Тікелей престеуге арналған қосымша заттар қолданылады. Тікелей престеуге арналған дәрілік заттардың түйіршектері қолданылады Қосымша затты қосу жолы арқылы таблеттелетін ұнтақ тәрізді субстанцияның технологиялық қасиетін жақсарту кең тарала бастады. Тікелей престеу әдісін қолданғанда түйіршіктелмеген ұнтақтардың жоғары дәрежедегі аққыштығы, құрғақ дәрілік зат және қосымша заттың сапалы араласуы, заттардың бӛлінгіш қабілетінің аз болуы маңызды [92]. Дәрілік заттың мӛлшері аз болған жағдайда таблеткаланатын заттың жағымсыз әсерін жою үшін технология мен құрылымды механикалық жағынан дәрілік затқа сәйкес келетін қосымша зат таңдау қажет. Ал дәрілік заттың мӛлшері кӛп болғанда қосымша затты аз қосу арқылы қасиетін жақсарту әдісін табу керек. Кӛптеген қатты дәрілік заттардың (70-80 %) құрамында дәрілік заттан басқа заттың мӛлшері кӛп болып табылады. Таблеткалық масса белгілі бір технологиялық қасиетке ие болу үшін кӛмекші заттар қажет. Қосымша заттар индифферентті қасиетін келтіргіш болып табылмайды, олар дәрілік препаратқа, оның фармакокинетикасына күрделі, кӛп қырлы әсер етеді, дәрілік препараттың терапевтикалық пайдасын жоғарылатады. Сол себепті жағымсыз әсері мен дозалануы аз мӛлшерде болып, терапевтикалық белсенділігі жоғары таблеткаланған препарат алуда қосымша заттарды қосу ғылыми негізделген маңызды әдістердің бірі болып табылады [93]. Жаңа қосымша заттарды ойлап табудың себептері: Тікелей престеу арқылы қатты дәрілік заттар алудың артуы; Қатты дәрілік заттың құрамындағы бір немесе одан да кӛп қарапайым қосымша заттарды толықтырғыштарға ауыстыру қажеттілігінің артуы; Қосымша заттардан аса жақсы себілгіштікті, престелуді және аз уақытта салмақ ӛзгеруге ұшырамайтын қасиетті талап ететін жоғары жылдамдықтағы таблеткалық құрылғылардың пайдаланылуы; Қосымша заттардың қиын престелетін, аққыштығы тӛмен және ылғалға сезімтал сияқты кемшіліктерінің болуы; Қант диабеті, артериалды гипертензия сынды науқастарға арнайы қолданылатын қосымша заттардың аздығы; 24 Дәрілік заттың ерігіштігін, тұрақтылығын және биожетімділігін арттыру қабілеті [94]. Қатты дәрілік заттың кең таралуы, жаңа қосымша заттың аз ӛзгеруі, 100000-200000 таблетка/сағ ӛндіруге болатын жоғары әсерлі таблеткалау механизмінің дамуы және тікелей престеу әдісін жиі пайдалану жоғары функционалды қосымша заттар шығаруға мүмкіншілік береді [95]. Осы мәселе бойынша заманауи әдебиеттерді зерттей келе және елімізге алып келінетін фармацевтикалық қосымша заттар мен субстанцияларды талдаудан ӛткізіп дозаланған қатты дәрілік затты тікелей престеу әдісімен алу үшін кең таралған және қолжетімді қосымша заттар 3- кестеде таңдап алынды [96]. Кесте 3 - Тікелей престеу технологиясында қолданылатын қосымша заттар тізімі Құрамы Қосымша заттар Ӛндіруші Қолданылуы Модификациясы Атауы 1 2 3 4 5 Лактоза Ұнтақ тектес лактоза моногидраты «Flow Lac 100» типті лактоза (немесе «Spray Dried») Meggle, Германия Тікелей престеу, капсула және сашеге толықтырғыш Лактоза, бүрку әдісімен кептірілген – Lactopress Spray-dried Friesland Foods Domo, Голландия Кешенді қоспа (75 % електен ӛткізілген лактоза моногидраты мен 25 % МКЦ) MicroceLac 100 Meggle, Германия Тікелей престеу, гомеопатиялық таблеткалар ӛндірісі Кешенді қоспа (85 % лактоза және 15 % жүгері крахмалы) StarLac Meggle, Германия 25 3 – кестенің жалғасы 1 2 3 4 5 Крахмал Бӛлшекті желатинделген крахмал Крахмал 1500 Colorcon, АҚШ Тікелей престеу, капсула және сашеге толықтырғыш, дезинтегрант Микро Кристаллды целлюлоза МКЦ ұсақталған ұнтағы бӛлшектерінің орташа мӛлшері 100 микронға сәйкес MicrocelMC 102 Blanver Farmaquimica Ltda Тікелей престеу, ылғалды гранулалау, капсулаға толықтырғыш Vivapur102, JRS Pharma, Германия МКЦ ұнтағы с бӛлшектерінің орташа мӛлшері 160 микронға сәйкес Vivapur12 JRS Pharma, Германия Тікелей престеу, капсулаға толықтырғыш, таблеткалық массаның престелуін жақсартады MicrocelMC 12 Blanver Farmaquimica Ltda МКЦ ұнтағы с бӛлшектерінің орташа мӛлшері 270 микронға сәйкес MicrocelMC 500 Blanver Farmaquimica Ltda Ары қарай біз қосымша заттардың заманауи тұрғыда дозаланған қатты дәрілік қалыптардың тікелей престелу әдісінде қолданылуын қарастырамыз. Лоратадин минитаблеткаларының технологиясын және құрамын жасау тәжірибелері кезінде минитаблеткаларды тікелей престеу әдісімен жасау мүмкіндігі қарастырылды, ол үшін нарықта қол жетімді тікелей престеу әдісіне қолайлы қосымша заттар тобымен жұмыс жасалынды [97]. Кӛптеген мақалаларда авторлар тікелей престеуде кең ауқымда қолданылатын бүрку әдісімен кептірілген лактоза, микрокристалды целлюлоза, кӛбінесе қолданыста МКЦ-102 типті түрі қосымша заттарды ұсынады. Жұмыста «FlowLac», лактоза 80, микрокристаллды целлюлоза үш типтегі (Vivapur-12, Vivapur-200 және Vivapur 102) және таблетоза сынды қосымша заттардың технологиялық қасиеттері зерттеліп, берілген заттардың тікелей престеу әдісіндегі қолданылу қағидалары кӛрсетілген. Зерттеу негізінде «FlowLac» типтегі жоғары дәрежедегі себілгіш лактозаның нарықтағы құны айтарлықтай жоғары болғандықтан, минитаблетка құрамын жасау барысында лактоза моногидрат 80 қосымша заты қолданылды [98]. Дәрілік препараттың медициналық тәжірибеде қолданылуын анықтайтын негізгі сипаттамалары үш құрамдас қасиеттерден тұрады: қауіпсіздігі, эффективтілігі және сапасы (ICH). 26 Қазіргі заманда препараттардың осы қасиеттерін қамтамасыз ететін қосымша заттардың рӛлі ӛте жоғары, ӛйткені оларды қолдану, берілген әртүрлі биожеткіліктілік деңгейін ескере отырып, дәрілік заттардың кешенін және қолдану ауқымын айтарлықтай кеңейтуге ықпал етеді. Қосымша заттарды кӛптеген уақыт кезеңінде қолдануда қауіпсіз деп танылып келген. Алайда, соңғы жылдары ғылыми баспаларда жарияланған мақалаларға сүйенер болсақ, қосымша заттардың дұрыс әсер етудегі және қауіпсіздікті қамтамасыз етуінің рӛлін қайта қарастыру керек екені айқындалып отыр [99]. Қазіргі заманда дүние жүзі бойынша дәрілік препараттар ӛндірісінде 500 - ден астам қосымша заттардың атаулары қолданылуда, ал олардың бір-бірімен қоспалары одан да кӛп. Олардың үлкен бӛлігі ұлттық және халықаралық фармакопеяларға тіркелген (Eur.Ph., Br.Ph., USP, JP) сонымен қатар ұлттық анықтамаларда да тіркелген (Physician's Desk Reference, Vidal, Rote Liste, Fiedler Encyclopedia of Excipients, Japanese Pharmaceutical Excipients, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Inactive Ingredients Guide's of the FDA және басқалар) [100]. Шет елдердің фармацевтикалық нарығында препараттарды ӛндіру, кӛтерме және бӛлшек босату және сапасын бақылау жӛніндегі ұлттық және халықаралық нұсқаулықтар әзірленіп, жүзеге асырылуда [101]. ICH, IPEC, FDA тектес халықаралық фармацевтикалық ұйымдар қосымша заттарды фармацевтикалық субстанциялар іспеттес арнайы шектеулері бар заттарға «фармацевтикалық қолданысқа» және олардың сапасын бақылауды фармакопеялық жариялымдардың талаптарына сәйкес жүзеге асыруды қолға алуды ұсынып отыр. Қазіргі заманда жетекші фармакопеялар арасында қосымша заттардың сапасына қойылатын талаптарды ортақтандыру жұмыстары жүзеге асырылып жатыр [102]. Дәрілік препарат ӛндірісінде белгілі бір технологиялық функцияларды қамтамасыз етуі ортақ болып табылатын кӛмекші заттарға түрлі заттардың класы жатады. Дәрілік препараттың құрамына қойылатын талаптардың бірі кӛмекші заттарды қолданудың функционалды негізділігі болып табылады (ICH, ЕС, FDA) [103]. Кӛмекші заттардың технологиялық функциясын сипаттауға қолданылатын эмпирикалық тәсіл әр түрлі елдерде бір функцияны белгілеуге әр түрлі терминдер және керісінше бір термин заттардың әр түрлі механизмдерін белгілеуге алып келді. Жоғарыдағы функцияларды жүйелеудің болмауы дәрілік препараттың құрамындағы кӛмекші заттардың пайдалануын негіздеуге айтарлықтай кедергі болып табылады [104]. Жаңа препараттарды жасау жылдан жылға қымбаттап және үлкен қаржылық тәуелділікке әкеледі. Демек, қатты дәрілік қалыптарын дайындау үшін тікелей престеу процесінің әдісін пайдалана отырып технологиялық тәсілдерді таңдау салдарынан ылғалды түйіршіктеу тәртіппен салыстырғанда оның тиімділігі барған сайын ӛзектенуде [105]. Кӛмекші заттарға қойылатын талаптар: - олар химиялық индифферентті болуы тиіс; - науқас ағзасына, сонымен қатар таблеткаларды дайындау, тасымалдау және сақтау кезінде сапасына теріс әсер етпеуі тиіс [106]. 27 Толықтырғыштар (filler) таблетканың белгілі массасын алу үшін қосылады. Байланыстырғыш заттар таблеттелетін заттарға салыстырмалы тӛмен қысымда қажетті жабысқақ күшіне жету үшін байланыстырғыш заттар қосылады. Қопсытқыш заттар таблетканың сұйық ортада механикалық бұзылуын қамтамасыз ететін, ол белсенді заттың жедел босап шығуына қажетті болып табылады [107]. Ауыз қуысында дисперстелетін дәрілік қалыптардың құрамына міндетті түрде кіретін қосымша зат болып табылады. Антифрикциялық заттар жүктеу/скачать 3,82 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|