Ббк 56. 14я7 К49 Клиническая психиатрия. Избранные лекции: Учебное пособие / Под ред. Л. М. Барденштейна, Б. Н. Пивня, В. А. Молодецких. М.: Инфра-м, 2014. 432 с.
жүктеу/скачать 4,42 Mb. Pdf көрінісі
|
Клиническая психиатрия лекции
| 12.3. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Аффективные расстройства представляют собой сложные по своему происхождению заболевания, обусловленные взаимодей- ствием внутренних и внешних факторов. Среди них генетические, биологические, психологические и социальные. Генетическую основу депрессивных и биполярных расстройств подтверждают факты накопления случаев аффективной патологии в семьях больных. Большинство семейных исследований свидетель- ствуют о том, что риск возникновения большой депрессии у кровных родственников пациентов — родителей, братьев, сестер, а также их детей в 2—3 раза выше, чем среди населения в целом. Обобщающий анализ достаточно обширного количества данных семейных иссле- дований выявил различия в степени генетического влияния на раз- витие биполярного и депрессивного монополярного аффективных расстройств. Отмечено, что биполярные расстройства чаще встреча- ются в семьях больных с биполярными расстройствами, чем с моно- полярной депрессией. В то же время монополярные случаи одина- ково часто встречаются в семьях пациентов с биполярными аффек- тивными и монополярными (униполярными) расстройствами. Изучение близнецовых пар свидетельствует, что показатели кон- кордантности (вклад генетических факторов в возникновение бо- лезни) у монозиготных близнецов при биполярном расстройстве выше, чем при униполярных депрессиях: 79% и 46% соответственно. Конкордантность в дизиготных парах одинакова для той и другой патологии и составляет 20%, что свидетельствует о частичной гене- тической общности биполярных и монополярных расстройств. Доказательства роли наследственности в развитии аффективной патологии демонстрируют также исследования с применением «стра- тегии приемных детей». Наблюдения за усыновленными здоровыми супружескими парами детьми, один из биологических родителей которых страдает аффективным расстройством, показали б ó льший процент заболевших расстройствами аффективного круга, относи- тельно приемных детей без наследственного отягощения этими за- болеваниями. Следует отметить, что генетические исследования охватывают преимущественно тяжелые и умеренные случаи аффективного рас- 140 стройства. Среди них самый высокий процент наследования уста- новлен для большого депрессивного расстройства. Он составляет 40—50%. При проведении долгосрочных исследований диапазон ва- рьирования этого показателя значительно увеличивается и может составить до 40—70%. В меньшей степени изучена роль наследственных факторов при относительно легких аффективных расстройствах — циклотимии и дистимии. Результаты пока немногочисленных исследований дис- тимии свидетельствуют о повышенной заболеваемости дистимией и большим депрессивным расстройством в семьях пробандов. Данные относительно наследуемости циклотимии пока неубедительны. Среди патогенетических гипотез аффективных расстройств и де- прессии наиболее широко распространена моноаминовая. В соот- ветствии с этой гипотезой, депрессии являются следствием наруше- ния обмена моноаминов, а именно дефицита (норадреналина (НА) и серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) в головном мозге. Эта гипотеза получила свое подтверждение в результате изучения механизмов действия антидепрессантов. Было показано, например, что антидепрессант имипрамин увеличивает уровень функциониро- вания норадреналина и серотонина в постсинаптических нервных окончаниях благодаря торможению их обратного захвата пресинап- тическими. В пользу гипофункции норадренергической системы при депрес- сиях свидетельствуют пониженный уровень метаболита норадрена- лина (3-метокси-4-оксифенилэтиленгликоля) в спинномозговой жидкости больных, а также данные, позволяющие предполагать де- фект в постсинаптических норадренергических рецепторах. Развитие психофармакологии и появление новых препаратов рас- ширило представления об участии нейромедиаторов в развитие аф- фективных расстройств. Высокую эффективность в лечении депрес- сий продемонстрировали ингибиторы обратного захвата серотонина. Представители этого класса препаратов (в отличие от трицикличес- ких) не оказывают существенного влияния на метаболизм норадре- налина. Их терапевтическое действие обусловлено увеличением уровня серотонина в синаптическом пространстве. Большинство фактов, установленных в ходе клинических и экс- периментальных исследований, также указывают на вовлечение се- ротонина в патогенез аффективной патологии. Среди наиболее зна- чимых результатов — понижение уровня основного метаболита се- ротонина — 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в спинномозговой жидкости больных с депрессией, низкий уровень серотонина в участках мозга, причастных к формированию эмоций, нарушение экспрессии рецепторов 5-НТ в мозге погибших больных, совершивших суицид, и аномалии транспорта серотонина. 141 Наряду с нарушением центрального обмена моноаминов при де- прессиях обнаружена дисфункция других медиаторных систем мозга — ГАМК-ергической и глютаматергической. Ряд исследований свидетельствуют о недостаточной продукции ГАМК и избытке глю- тамата при униполярных депрессиях. Стало известно, что некоторые антидепрессанты оказывают активирующее действие на ГАМК-ре- цепторы через индукцию их агонистов. В настоящее время ведется активная разработка новых лекарственных средств — антагонистов глютаматных (NMDA) рецепторов. Предполагается, что использо- вание препаратов этого класса позволит устранить токсическое дей- ствие глютамата на нервные клетки и увеличить синтез нейротрофи- ческих факторов, повышающих жизнеспособность нейронов. Многообещающими для понимания развития аффективных рас- стройств представляются интегративные клинико-генетические ис- следования. Попытка выявить генетические маркеры привела к об- наружению ассоциаций между полиморфизмом участков генов, локализованных на 8, 15 и 17-й хромосомах и монополярной формой эндогенной депрессии. Патофизиология депрессий может быть связана с эндокринными нарушениями и прежде всего с дифункцией гипоталамо-гипофи- зарно-адреналовой системы. Традиционно считается, что эта система реагирует на стресс и изменения нейромедиаторного гомеостаза в мозге. Соответственно механизмы, приводящие к ее гиперактив- ности, могут иметь патогенетическое значение в развитии депрес- сивных состояний. В частности, имеются данные, свидетельствующие о гиперпро- дукции кортикоторопин-рилизинг-фактора (КРФ) при депрессиях. Его повышенная концентрация обнаружена в спинномозговой жид- кости пациентов. Как показали модельные эксперименты, избыток КРФ в мозге животных вызывает выраженные реакции тревоги, страха, нарушение сна, угнетение пищевого и сексуального поведе- ния, напоминающие депрессивные симптомы. Вовлеченность КРФ в патогенез депрессий подтверждается и отдельными клиническими исследованиями. Попытки применить антагонисты рецепторов КРФ у больных с большой депрессией показали эффективность такой те- рапии. Является ли гиперпродукция КРФ первичным нарушением при депрессиях или следствием повреждения реципрокных взаимо- отношений с глюкокортикоидами, пока остается неясным. Установлено, что депрессивные расстройства, особенно тяжелые, сопровождаются гиперсекрецией глюкокортикоидного гормона — кортизола. У больных обнаруживают повышенное содержание кор- тизола в крови и его метаболитов в моче. Еще более убедительные данные были получены с помощью так называемой короткой декса- метазоновой пробы. 142 В норме введение дексаметазона вызывает физиологическую суп- рессию секреции кортизола. Тестирование пациентов выявило от- сутствие подавления уровня кортизола в крови в ответ на дексамета- зон. Отрицательный результат наблюдали примерно у 41% больных, страдающих большой депрессией, и у 64% пациентов с психотичес- кими формами заболевания. Несмотря на эти высокие цифры дек- саметазоновый тест не может служить специфическим методом для диагностики депрессий. Недостаточное подавление кортизола вы- являют также при мании и шизофрении. Последствия гиперкортизолемии имеют непосредственное отно- шение к функционированию моноаминов в мозге. Кортизол может опосредовать дисрегуляцию серотонинергической системы, оказы- вать токсическое воздействие на нейроны, в том числе серотонино- вые, снижать высвобождение нейротрофических факторов, необхо- димых для регенеративных процессов. Предполагается возможная связь между негативными эффектами кортизола и уменьшением раз- меров гиппокампа — структуры мозга, причастной к формированию эмоций и когнитивных функций. Данное предположение подкреп- ляется сведениями о восстановлении исходных размеров гиппокампа у больных после антидепрессивной терапии. Наряду с упомянутыми эндокринными нарушениями при депрес- сиях отмечен недостаток продукции тиреотропного гормона в ответ на введение тиреолиберина. По данным А.Дж. Раш и соавт. (A.J. Rush et al.), такие отклонения выявлены у 25% пациентов с большой де- прессией и у 40% пациентов в период депрессивной фазы биполяр- ного расстройства. О нарушении гормональных взаимоотношений свидетельствует также пониженная секреция соматотропного гор- мона при назначении больным инсулина (в норме инсулин усиливает выделение гормона роста). Широкий спектр выявляемых при депрессиях гормональных ано- малий, позволяет предполагать, что они обусловлены не патологией отдельных эндокринных желез, а дисфункцией гипоталамических структур, координирующих деятельность всей эндокринной системы. Другая гипотеза предполагает участие мелатонина в развитии аф- фективных расстройств. Гормон мелатонин вырабатывается эпифи- зом, а регулятором его синтеза служит свет. Максимум гормона вы- рабатывается в светлое время суток, а минимум — в темное. Строгий циркадный ритм продукции мелатонина оказывает влияние на ги- поталамические структуры (прежде всего супрахиазматическое ядро), контролирующее суточные биоритмы. Известно, что при аф- фективных расстройствах, особенно тяжелых, грубо нарушаются циркадные ритмы (в том числе цикл сон-бодрствование). Расстрой- ство сна — один из самых распространенных симптомов депрессий. Вместе с десинхронизацией биологических ритмов извращается и 143 подчиненная им экскреция гормонов. Клинически это проявляется в колебаниях температуры, снижении либидо, нарушениях менстру- ального цикла. Значимым подтверждением роли нарушения секреции мелато- нина в патогенезе аффективных расстройств можно рассматривать синтез и внедрение в клиническую практику в ряде европейских стран нового, первого мелатонинергического антидепрессанта аго- мелатина (Вольдоксан). Агомелатин является агонистом мелатони- нергических рецепторов (МТ 1 , МТ 2 ); дополнительно он обладает свойствами антагониста серотониновых (5-НТ2с) рецепторов. Пре- парат способен синхронизоровать нарушенные циркадианные ритмы. Новый мелатонинергический антидепрессант агомелатин ока- зался эффективным при лечении большого депрессивного расстрой- ства, оказывая выраженное нормализующее воздействие на рас- стройства сна. Определенное значение в развитии депрессий, особенно в пре- клонном возрасте, может иметь недостаток витамина В 12 и фолиевой кислоты. Дефицит В 12 выявляют у 12—14% пожилых больных, стра- дающих депрессией, а дефицит фолиевой кислоты — у 15—38% па- циентов данного контингента. Считается, что в результате гипоави- таминоза происходит нарушение обмена карбонов с повышенным образованием гомоцистеина. Определение плазменного уровня го- моцистеина используют как лабораторный вспомогательный тест в диагностике депрессий. жүктеу/скачать 4,42 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|