Утверждены

67 
Евразийского экономического союза (далее – Фармакопея ЕАЭС), 
фармакопей государств-членов, Европейской фармакопеи, необходимо 
провести исследования стабильности. 
Если АФС описана в фармакопейных статьях Фармакопеи ЕАЭС, 
фармакопей государств-членов, Европейской фармакопеи, для которых 
указаны продукты деградации и установлены соответствующие 
пределы содержания, но не определен период повторных исследований, 
возможны два варианта: 
i)
заявитель должен указать, что АФС соответствует 
фармакопейной 
статье 
непосредственно 
перед 
производством 
лекарственного препарата. В этом случае исследования стабильности не 
требуются при условии того, что соответствие фармакопейной статье 
подтверждено для определенного производителя фармацевтической 
субстанции; 
ii)
заявитель 
должен 
установить 
период 
повторных 
исследований или срок годности (срок хранения) на основании 
результатов долгосрочных исследований стабильности. 
Стрессовые исследования 
5.3. 
Стрессовые 
исследования 
АФС 
могут 
помочь 
идентифицировать вероятные продукты деградации, что, в свою 
очередь, позволяет установить пути деградации и свойственную 
молекуле 
стабильность, 
а 
также 
валидировать 
способность 
аналитических методик определять стабильность. 
Проведение стресс-исследования в отношении растительного 
сырья и растительных продуктов, как правило, не требуется. 
Для АФС могут быть применены следующие подходы: 

68 
i) если АФС описана в фармакопейных статьях Фармакопеи 
ЕАЭС, фармакопей государств-членов, Европейской фармакопеи и 
полностью 
соответствует 
установленным 
в 
ней 
критериям 
приемлемости, не требуется приводить данные о продуктах деградации, 
если они перечислены под заголовками «исследование на чистоту» и 
(или) «раздел по примесям»; 
ii) если АФC не описана в фармакопейных статьях Фармакопеи 
ЕАЭС, фармакопей государств-членов, Европейской фармакопеи, 
возможны два варианта:
1)
при наличии необходимых данных, опубликованных в 
литературе, их допускается представить в качестве обоснования путей 
деградации; 
2) 
если данные в научной литературе не описаны (включая 
официальные фармакопеи), необходимо провести стресс-исследование. 
Результаты таких исследований будут входить в состав досье, 
подаваемого уполномоченным органам государств-членов.
5.4. Стресс-исследование, скорее всего, будет проводиться на 
одной серии фармацевтической субстанции. Они должны включать 
исследование влияния на АФС температуры при ее последовательных 
повышениях на 10 °С выше температуры ускоренных исследований 
(например, 50 °С, 60
°С т. д.) и влажности, если это целесообразно 
(например, относительной влажности 75 % и выше), а также окисления 
и фотолиза. В исследовании также необходимо оценивать 
подверженность фармацевтической субстанции, находящейся в 
растворе или суспензии, гидролизу в широком диапазоне значений рН. 
Неотъемлемой частью стрессовых исследований должны быть 

69 
исследования фотостабильности. Стандартные условия исследований 
фотостабильности приведены в разделе 4
. 
5.5. Для установления путей деградации, а также разработки и 
валидации соответствующих аналитических методик требуется 
изучение продуктов деградации в стрессовых условиях. Однако если те 
или иные продукты деградации в долгосрочных и ускоренных условиях 
хранения не образуются, самостоятельно их исследовать не требуется.
Выбор серий 
5.6. При выборе серий допустимы два варианта:
i) данные о стабильности по результатам ускоренных и 
долгосрочных исследований, по меньшей мере, двух промышленных 
серий, произведенных с помощью тех же процесса и технологии 
производства (синтеза), описанных в части 3.2.S.2 досье. На момент 
подачи необходимо представить результаты не менее чем 6-месячных 
долгосрочных и ускоренных исследований;
ii) данные о стабильности по результатам ускоренных и 
долгосрочных исследований, по меньшей мере, трех опытно-
проышленных серий, произведенных с помощью тех же процесса и 
технологии производства (синтеза), описанных в части 3.2.S.2 досье. На 
момент подачи необходимо представить результаты не менее чем 6-
месячных долгосрочных и ускоренных исследований.
Система упаковки (укупорки) 
5.7. Исследования стабильности должны проводиться на АФС, 
упакованной с использованием такой же или имитирующей такую же 

70 
систему упаковки (укупорки), которая будет использоваться при 
хранении и реализации.
Спецификация 
5.8. Исследования стабильности должны включать в себя изучение 
таких свойств фармацевтической субстанции, которые подвержены 
изменениям в ходе хранения и, вероятнее всего, будут влиять на 
качество, безопасность и (или) эффективность. Изучение должно 
охватывать, если применимо, физические, химические, биологические и 
микробиологические 
показатели. 
Необходимо 
использовать 
валидированные аналитические методики, свидетельствующие о 
стабильности. Необходимость и объем исследований, подлежащих 
повторению, зависит от результатов валидационных исследований.
5.9. Критерии приемлемости — это численные пределы, 
диапазоны и другие критерии описанных определенных исследований, 
которые должны включать общие и индивидуальные верхние пределы 
содержания примесей и продуктов деградации. При выборе общих и 
индивидуальных верхних пределов содержания примесей и продуктов 
деградации 
необходимо 
руководствоваться 
соображениями 
безопасности и (или) эффективности. В отношении АФС, описанных в 
фармакопейных статьях Фармакопеи ЕАЭС, фармакопей государств-
членов, Европейской фармакопеи, исследования необходимо проводить 
в соответствие с такой статьей или используя исследования, 
перекрестно валидированные с фармакопейными, а также представить 
обоснование, что все потенциальные примеси (производственные и 
продукты деградации), возникающие в связи с использованием 

71 
фактического способа производства (синтеза), контролируются 
надлежащим образом. 
Спецификации растительного сырья и растительных продуктов 
описаны 
в 
документе 
Союза, 
посвященном 
спецификациям 
растительного сырья, растительных продуктов и растительных 
лекарственных препаратов. 
Частота исследований 
5.10. Указания по частоте исследований приведены в пп. 2.15 – 
2.17 настоящих Требований. 
При 
достаточном 
обосновании 
частоту 
исследований 
растительного сырья и растительных продуктов, по которым заявитель 
обладает архивными данными серий, допускается снизить. 
Условия хранения 
5.11. Как правило, оценку АФС следует проводить в условиях 
хранения (с соответствующими допустимыми отклонениями), которые 
позволяют исследовать его термическую стабильность и, при 
необходимости, чувствительность к влаге. Условия хранения и 
продолжительность исследований должны охватывать хранение, 
транспортировку и последующее использование. 
5.12. 
На 
момент 
подачи 
заявления 
о 
регистрации 
продолжительность долгосрочных исследований для вариантов i) и ii) 
(см. п. 5.6) должна составлять, по меньшей мере, шесть месяцев. По 
запросу 
уполномоченного 
органа 
необходимо 
представить 
дополнительные данные, полученные в ходе процедуры регистрации. В 
целях оценки влияния кратковременных отклонений за пределы 

72 
заявленных 
условий 
хранения 
(которые 
возможны 
при 
транспортировке) допускается использовать данные, полученные по 
результатам ускоренного хранения и, если применимо, хранения в 
промежуточных условиях. 
5.13. 
Ниже 
описаны 
долгосрочные, 
ускоренные 
и, 
в 
соответствующих 
случаях, 
промежуточные 
условия 
хранения 
фармацевтической субстанции. В отношении фармацевтической 
субстанции применяются общие правила, если описываемые в 
последующих подразделах требования ее не затрагивают. При 
обосновании допускается использовать альтернативные условия 
хранения. 
Могут применяться и другие условия исследований, если это 
обосновано
. 
Таблица 5.1 – Условия исследований «Общие правила»
Исследование 
Условия исследований 
(температура и относительная 
влажность) 
Минимальная 
продолжительность 
исследования стабильности 
на момент подачи 
заявления о регистрацию, 
месяцы 
Долгосрочное
1)
(25 ± 2) °С и (60 ± 5) % или 
(30 ± 2) °С и (65 ± 5) %
3)
или 
(30 ± 2) °С и (75 ± 5) %
3)
6 
(для вариантов i) и ii) 
(см. п. 5.6) 
Промежуточное
2)
(30 ± 2) °С и (65 ± 5) %
6 
Ускоренное 
(40 ± 2) °С и (75 ± 5) %
6 
1)
Заявитель вправе выбрать один из двух вариантов условий проведения долгосрочных 
исследований: 25

2 

С/отн.влажн. 60

5 % или 30

2 

С/отн.влажн. 65

5 %. Во втором 
случае исследование в промежуточных условиях хранения не требуется.
2)
При обосновании исследование в условиях ускоренного и промежуточного хранения 
растительного сырья и растительных продуктов не требуется, если в информации о 
препарате есть ясные указания о необходимости хранения при температуре ниже 25 

С. 
3) 
Выполняется при обращении лекарственных средств в странах климатической зоны III-
IV
5.14. Если долгосрочные исследования проведены в условиях 
25

2 

С/отн.влажн. 60

5 % и в течение 6-месячного исследования в 

73 
условиях ускоренного хранения обнаруживается «значимое изменение», 
необходимо провести дополнительное исследование в промежуточных 
условиях хранения и сравнить полученные результаты с критериями 
значимых изменений. В отсутствие обоснования иного исследование в 
промежуточных 
условиях 
хранения 
должно 
предусматривать 
проведение всех исследования. Первоначальное подаваемое досье 
должно содержать, по меньшей мере, 6-месячные данные хранения из 
12-месячного исследования в промежуточных условиях хранения. 
5.15. АФС, подлежащие хранению в холодильнике.
Условия исследований АФС, подлежащих хранению в 
холодильнике, при долгосрочных и ускоренных исследованиях, 
приведены в таблице 5.2. 
5.16. Оценку данных, полученных при хранении АФС в 
холодильнике, следует проводить в соответствии с указаниями пп. 2.33 
– 2.38 и раздела 8 за исключением случаев, отдельно оговоренных ниже. 
Если в период с 3 по 6 месяцы в условиях ускоренного хранения 
обнаруживается значимое изменение, то предлагаемый период 
повторного исследования должен основываться на данных в реальном 
времени, полученных по результатам долгосрочного хранения.

74 
Таблица 5.2 – Условия исследований АФС, подлежащие 
хранению в холодильнике 
Исследование 
Условия исследований 
(температура и относительная 
влажность) 
Минимальная 
продолжительность 
исследования стабильность 
на момент подачи заявления 
о регистрации, месяцы 
Долгосрочное 
(5 ± 3) °С 
6 (для вариантов i) и ii) (см. 
п. 5.6) 
Ускоренное
1) 
(25 ± 2) °С и (60 ± 5) % или 
(30 ± 2) °С и (65 ± 5) %
2)
или 
(30 ± 2) °С и (75 ± 5) %
2)
6 
1) 
Выбор условий для ускоренных исследований основан на оценке рисков. 
Исследования при неблагоприятных условиях могут быть альтернативой исследованию 
при температуре (25 ± 2) °С и относительной влажности (60 ± 5) % или температуре (30 
± 2) °С и относительной влажности (65 ± 5) % 
2)
Выполняется при обращении лекарственных средств в странах климатической зоны 
III-IV. 
Если в течение первых трех месяцев в условиях ускоренного 
хранения обнаруживается значимое изменение, то необходимо 
проанализировать влияние кратковременных отклонений за пределы 
заявленных условий хранения (например, при транспортировке или 
разгрузке). Указанный анализ, если применимо, допускается усилить 
данными последующего изучения одной серии фармацевтической 
субстанции в течение менее 3 месяцев, но с более высокой, чем обычно, 
частотой исследований. Если значимое изменение происходит в течение 
первых трех месяцев, продолжение исследования фармацевтической 
субстанции в 6-месячном исследовании не требуется.
5.17. АФС, подлежащие хранению в морозильной камере. 
Условия долгосрочных исследований АФС, подлежащих 
хранению в морозильной камере, приведены в таблице 5.3. 

75 
Таблица 5.3 – Условия исследований АФС, подлежащих 
хранению в морозильной камере 
Исследование 
Условия исследований 
(температура) 
Минимальная продолжительность 
исследования стабильность на 
момент подачи заявления о 
регистрации, месяцы 
Долгосрочное 
(-20 ± 5) °С 
6 (для вариантов i) и ii) (см. п. 5.6) 
Период повторных исследований фармацевтических субстанций, 
подлежащих хранению в морозильнике, устанавливается на основании 
данных в реальном времени, полученных по результатам хранения в 
долгосрочных условиях. В отсутствие данных в условиях ускоренного 
хранения фармацевтических субстанций, подлежащих хранению в 
морозильнике, в целях изучения влияния кратковременных отклонений 
за пределы предлагаемых условий хранения (например, при 
транспортировке или разгрузке) следует испытать одну серию при 
повышенной температуре (например, при 5

3 

С или 25

2 

С) в течение 
необходимой продолжительности времени.
5.18. АФС, подлежащие хранению при температуре ниже 
минус 20 °С. 
Программу 
исследований 
стабильности 
АФС, 
которую 
необходимо хранить при температуре ниже минус 20 °С, составляют в 
индивидуальном порядке. 
Обязательство по дальнейшему изучению стабильности 
5.19. Условия, при которых требуется обязательство по 
стабильности, и объем необходимых данных приведены в пп. 2.31 и 
2.32. 

76 
Оценка данных 
5.20. Оценка данных проводится в соответствии с пп. 2.33 – 2.38 и 

жүктеу/скачать 1,33 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: