ÏÀÒÎÔÈÇÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ È ÄÈÀÃÍÎÑÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ

www.urgent.mif-ua.com
35
Ëåêöèÿ
Циркулирующий в СК ЛПС взаимодействует с 
находящимся в плазме липополисахаридсвязываю-
щим протеином (LBP), образуя комплекс LBP-ЛПС. 
Рецептором для комплекса LBP-ЛПС и ЛПС являет-
ся кластер дифференцировки (CD), при этом срод-
ство данного рецептора с комплексом LBP-ЛПС в 
тысячу раз сильнее, чем с несвязанным ЛПС. CD в 
той или иной степени экспрессируется на мембра-
не всех клеток макроорганизма, особенно обильно 
на мембране моноцитов, макрофагов, нейтрофилов. 
Данный рецептор присутствует в плазме и в раство-
римом виде.
Задачей СD является презентация ЛПС и LBP-
ЛПС следующему рецептору комплемента (CR), ко-
торый и обеспечивает трансмембранную передачу 
сигнала внутрь клетки [8].
Подобно CR действует Toll-гомологичный бе-
лок (Toll-like receptor, далее TLR). Разница между 
ними в том, что TLR способен узнавать не только 
комплекс CD-LBP-ЛПС (реже CD-ЛПС), но и ком-
плекс CD-LBP-белки теплового шока (БТШ).
Так как СD способен образовывать комплексы с 
ЛПС и с БТШ, его справедливо считают централь-
ной молекулой запуска воспалительной реакции.
Клетки макроорганизма, а также микробы при 
стрессе и повреждении начинают продуцировать 
БТШ, которые сигнализируют о повреждении соб-
ственной клетки. Кроме этого, в большом количе-
стве БТШ продуцируют эндотелиальные клетки, ак-
тивированные цитокинами.
CR и TLR являются мембранными белками, име-
ющими принципиально общую схему строения. В их 
составе выделяют три главных домена:
1) внеклеточный домен — надмембранный внеш-
ний участок, обеспечивающий адгезию;
2) трансмембранный домен, пронизывающий 
мембрану клетки и обеспечивающий передачу сиг-
нала внутрь клетки;
3) цитоплазматический домен, обеспечивающий 
дальнейшую внутриклеточную передачу сигнала, 
которая представляет собой включение внутрикле-
точных каскадных химических реакций, ведущих 
к диссоциации ядерного фактора транскрипции 
(NFkb) от ингибиторных протеинов. Образовав-
шийся NFkb транспортируется в ядро, где активиру-
ет синтез и выделение цитокинов [9].
Цитокины опосредованно влияют на функцио-
нальную активность и выживаемость клеток, а так-
же на стимуляцию или ингибирование их роста. Они 
обеспечивают согласованность действий иммунной, 
эндокринной и нервной систем в нормальных усло-
виях и в ответ на патологические воздействия, а их 
накопление в крови многими учеными рассматрива-
ется как ССВО [10–12].
Цитокины — это белково-пептидные молекулы, 
они продуцируются только ядерными клетками 
макроорганизма. Термин «цитокины» предложен 
S. Cohen в 1974 г. Состоят цитокины из одной-
двух, реже более полипептидных (гомо- и гетеро-
логичных) цепей (мономеры, димеры, тримеры) 
с молекулярной массой от 8 до 90 кД, в основном 
15–35 кД. 
Цитокины считают филогенетически древними 
молекулами, которые появились в онтогенезе до эво-
люции лимфоцитов и иммуноглобулинов. Поэтому 
не удивительно, что их действие выходит за рамки ор-
ганов и систем макроорганизма. Одни и те же цито-
кины, воздействуя на различные клетки организма, 
вызывают разные биологические эффекты [13, 14].
Цитокины обеспечивают оптимальный мета-
болический гомеостаз и являются необходимыми 
трансмиттерами межклеточного взаимодействия. 
Процессы их синтеза и секреции идут постоянно. В 
малых концентрациях цитокины обладают широким 
спектром полезных свойств. Они являются свое-
образным межклеточным языком, позволяющим 
клеткам общаться и взаимодействовать, объединяя 
свои усилия. 
В физиологических условиях цитокины действу-
ют вблизи их синтеза, выполняя регулирующую и за-
щитную функции. Преимущественная локальность 
их эффектов обусловлена непродолжительностью 
их «жизни». Тем не менее цитокины успевают про-
явить свою биологическую активность, мгновенно 
реагируя с соответствующими рецепторами, кото-
рые экспрессированы практически на всех клетках 
организма. 
Цитокины могут находиться в трех формах — 
внутриклеточной, мембраносвязанной и секрети-
руемой. Различают интракринный, аутокринный, 
паракринный и эндокринный механизм действия 
цитокинов.
1. Интракринный механизм — действие цитоки-
нов внутри клетки продуцента; связывание цитоки-
нов со специфическими внутриклеточными рецеп-
торами. 
2. Аутокринный механизм — действие секретиру-
емого цитокина на саму секретирующую клетку.
3. Паракринный механизм — действие цитоки-
нов на близкорасположенные клетки и ткани.
4. Эндокринный механизм — действие цитоки-
нов на расстоянии от клеток-продуцентов. С по-
мощью этих механизмов цитокины регулируют 
внутриклеточные, межклеточные и межсистемные 
взаимодействия [15, 16].
Биологический эффект цитокинов реализуется 
через рецепторные молекулы, локализующиеся на 
цитоплазматической мембране всех клеток организ-
ма, кроме эритроцитов. Наличие общих структур в 
рецепторах может обусловливать функциональное 
сходство ряда цитокинов.
Кроме того, существуют общие групповые ре-
цепторы, способствующие устранению избытка 
цитокинов. Эти рецепторы также находятся на кле-
точной цитоплазматической мембране и способны 
связываться с цитокином с той же аффинностью, 
что и истинные рецепторы, однако они не способ-
ны при связывании передавать какой-либо сигнал 
внутрь клетки. Их справедливо считают своеобраз-
ными ингибиторами цитокинов.

36
Медицина неотложных состояний №1–2 (32–33), 2011
Ëåêöèÿ
Растворимые рецепторы — это отщепленные 
ферментом внеклеточные домены мембранных ре-
цепторов. Растворимые рецепторы сохраняют высо-
кую аффинность в отношении «своих» цитокинов и 
благодаря этому, связываясь с ними, способны ней-
трализовать данные цитокины, препятствуя их до-
ступу к мембранным рецепторам. Такие рецепторы 
также считаются ингибиторами цитокинов.
Кроме этого, растворимые рецепторы могут уча-
ствовать в транспорте цитокинов в очаг поражения и 
в выделении их из организма.
После соединения цитокина с истинным рецеп-
тором комплекс «цитокин — рецептор» может быть 
транспортирован в ядро, где он предположительно 
осуществляет контроль за внутриядерными процес-
сами, повышает или понижает посттранскрипцион-
ную активность генов, влияет на синтез ДНК.
Роль цитокинов в патогенезе ССВО сложна и не-
однозначна. Большинство описанных цитокинов 
способны вызывать секрецию других цитокинов (а в 
некоторых случаях и свою).
Анализ литературных данных не позволяет свя-
зывать проявление ССВО с каким-либо одним ци-
токином. Цитокины могут проявлять синергиче-
ский (что наиболее вероятно в условиях патологии) 
и антагонистический эффект, что в конечном итоге 
может даже приводить к формированию нового эф-
фекта, неизвестного ни для одного отдельно взятого 
цитокина. 
Взаимодействие различных цитокинов, сложная 
синхронизация их поступления в СК способствуют 
развитию широкого спектра патологических изме-
нений при ССВО, важную роль в появлении которых 
имеет функциональное состояние клеток-мишеней, 
органов и систем пациента до развития патологиче-
ского процесса, индивидуальной способности про-
дуцировать те или иные цитокины. В настоящее вре-
мя известно более 200 цитокинов [17].
Цитокиновая система включает в себя 5 обшир-
ных классов, объединенных по их доминирующему 
действию в клетки:
1. Интерлейкины (IL).
2. Интерфероны.
3. Факторы некроза опухоли (ФНО). 
4. Хемокины.
5. Колониестимулирующий фактор.
Цитокины делят на провоспалительные и проти-
вовоспалительные. 
Противовоспалительные цитокины противодей-
ствуют системному воспалению в организме. Они 
подавляют синтез провоспалительных цитокинов. 
Среди них доминируют такие, которые в целом сни-
жают иммунный ответ. Они угнетают синтез истин-
ных рецепторов к провоспалительным цитокинам, 
стимулируют выработку ферментов, отщепляющих 
внеклеточные домены мембранных рецепторов, а 
также увеличивают продукцию мембранных рецеп-
торов, которые не способны передать какой-либо 
сигнал внутрь клетки (ингибиторы цитокинов). При 
этом активация генов, отвечающих за производство 
противовоспалительных цитокинов, осуществляет-
ся провоспалительными цитокинами. 
Провоспалительные цитокины регулируют вос-
палительные изменения в макроорганизме, вызы-
ваемые патогенными микроорганизмами, вирусами 
или аутоиммунными процессами.
Провоспалительные цитокины воздействуют 
на гипоталамические и гипофизарные центры, вы-
зывают лихорадку, медленноволновой сон, аноре-
ксию, усиливают пролиферацию глии, повышают 
секрецию ряда нейропептидов (включая эндорфи-
ны), кортикотропин-релизинг фактора, АКТГ, СТГ, 
лютеотропного гормона, пролактина. Доказано, что 
провоспалительные цитокины избирательно акти-
вируют симпатическую нервную систему в селе-
зенке, почечной ткани, гипоталамусе, что является 
необходимым для развития острофазовых реакций. 
Цитокины могут оказывать прямое действие на над-
почечники, повышая таким образом содержание 
кортикостероидов в крови. Продукция стероидов 
половыми железами также модулируется цитокина-
ми [18].
При действии на гепатоциты отмечается уси-
ление секреции белков острой фазы воспаления 
(С-реактивный белок и др.) и снижение синтеза аль-
бумина. В печени цитокины также ингибируют син-
тез липопротеинлипазы, что ведет к снижению ути-
лизации липидов и возникновению лактата-цидоза.
Провоспалительные цитокины способствуют по-
вышению концентрации меди и снижению уровня 
цинка и железа в сыворотке крови.
Активируя остеокласты, провоспалительные ци-
токины усиливают резорбцию кости, высвобожде-
ние Са остеокластами, усиливают катаболическое 
действие, протеолиз и гликолиз мышечной ткани. 
Под их влиянием происходит деградация хрящевой 
ткани, активация (повреждение) синовиальных кле-
ток.
Провоспалительные цитокины обусловливают 
ответ костного мозга на воспаление, они мобилизу-
ют резервные силы костного мозга на всех уровнях 
дифференцировки клеток миелоцитарного ростка, 
обусловливают развитие лейкоцитоза (со сдвигом 
лейкоформулы влево), который меняется нарастаю-
щей лейкопенией и появлением в СК все более юных 
клеточных форм (вплоть до мегакариоцитобластов).
Цитокины вызывают миграцию иммунокомпе-
тентных клеток в очаг воспаления. Логично, что чем 
крупнее патологический очаг, тем массивнее мигра-
ция иммунокомпетентных клеток.
Полиморфноядерные лейкоциты и другие клет-
ки, циркулирующие в СК, как бы орошают цито-
кинами друг друга и все, что их окружает. При этом 
цитокинами активируется эндотелий сосудов. 
Активированная эндотелиальная клетка, кроме 
цитокинов и прочих воспалительных медиаторов, 
в большом количестве продуцирует БТШ. БТШ 
в большинстве своем представлены различными 
ингибиторными белками, которые образовались 
в результате внутриклеточной диссоциации акти-

www.urgent.mif-ua.com
37
Ëåêöèÿ
вированного эндотелиоцита. БТШ, подобно ЛПС, 
способны инициировать процесс продукции цито-
кинов, таким образом образуется еще один пороч-
ный круг: активированная провоспалительными ци-
токинами эндотелиальная клетка секретирует БТШ, 
которые, в свою очередь, усиливают продукцию 
провоспалительных цитокинов [19].
В процессе жизнедеятельности организма эн-
дотелий играет существенную роль в поддержании 
общего гомеостаза. Он синтезирует огромное коли-
чество биологически активных веществ, контроли-
рующих сосудистый тонус, свертывающую и проти-
восвертывающую системы.
А.К. Кирсанова считает, что генерализованная 
активация эндотелия является ключевым патогене-
тическим фактором развития ССВО, а И.Н. Лейдер-
ман убежден, что ССВО — это симптомокомплекс, 
характеризующий выраженность воспалительной 
реакции в системе эндотелиоцитов [20, 21].
Секретируемые эндотелием вещества, контроли-
рующие сосудистый тонус (эндотелиальные модуля-
торы сосудистого тонуса), делятся на 2 группы:
1) вазодилататоры (оксид азота (NO)), проста-
циклин, недифференцированный гиперполяризую-
щий фактор);
2) вазоконстрикторы (эндотелин-1, эндотелин-2, 
эндотелин-3).
Важная роль в регуляции сосудистого тонуса от-
водится NO. В химическом отношении NO пред-
ставляет собой небольшую липофильную молекулу, 
состоящую из одного атома азота и из одного атома 
кислорода и имеющую непарный электрон, что пре-
вращает ее в высокореактивный свободный ради-
кал, беспрепятственно проникающий через биоло-
гические мембраны и легко вступающий в реакции 
с другими соединениями. За работы по изучению 
NO как важнейшей сигнальной молекулы трое аме-
риканских ученых в 1998 г. удостоены Нобелевской 
премии. NO является самым мощным из известных 
эндогенных вазодилататоров. NO синтезируется из 
L-аргинина при участии NO-синтаз. Внутриклеточ-
ным фактором активации NO-синтаз является каль-
ций, который в комплексе с белком кальмодулином 
переводит фермент в активное состояние, а стиму-
ляторами активности NO-синтаз являются провос-
палительные цитокины [22–24]. 
Обнаруженное влияние NO на проницаемость 
кишечного барьера и бактериальную транслокацию 
способствует образованию еще одного порочного 
круга: повышенная транслокация ЛПС в СК увели-
чивает продукцию цитокинов — цитокины стимули-
руют синтез NO.
NO в норме не накапливается и не депонируется в 
сосудистой стенке. В покое тонус сосудов поддержи-
вается его постоянной базальной секрецией [25, 26]. 
При повышенной продукции провоспалитель-
ных цитокинов концентрация NO может в 1000 раз 
превышать нормальные показатели. 
Избыточное накопление NO влечет за собой ва-
зодилатацию, увеличение проницаемости сосуди-
стой стенки для макромолекул, интестициальный 
отек, расстройства микроциркуляции, которые 
играют основную роль в нарушении тканевой окси-
генации [27–29].
В развитии ССВО наиболее значимую роль игра-
ет такой «типовой» патофизиологический процесс, 
как ишемия. В процессе проявления ишемии реги-
стрируются повышенная транслокация эндотокси-
на, увеличенная продукция цитокинов, лейкостаз, 
гиперактивация гранулоцитов, активация системы 
комплемента, повреждения эндотелия, что часто 
влечет за собой возникновение полиорганной дис-
функции, развитие диссеминированного внутри-
сосудистого свертывания (ДВС) крови, нередко 
заканчивающиеся необратимой полиорганной не-
достаточностью.
Одним из первых в борьбу с гипоксией включа-
ется механизм продукции эндотелинов. В ответ на 
гипоксию эндотелиальными клетками высвобож-
даются эндотелины (сосудосуживающие вещества), 
а наибольшим вазоконстрикторным эффектом об-
ладает эндотелин-1. Он связывается со специфиче-
скими рецепторами, находящимися на поверхности 
клеток гладкой мускулатуры, вызывая вазокон-
стрикцию [30].
Несмотря на то что эндотелины быстро выво-
дятся из СК, местная констрикция сохраняется из-
за медленного распада эндотелинов на клеточном 
уровне. Высокая концентрация эндотелинов вы-
зывает повышение АД, общее периферическое со-
судистое сопротивление, снижает ударный объем, 
ухудшает диастолическое наполнение желудочков. 
Клинически это проявляется гипертонией и тахи-
кардией.
Поэтому избыточное накопление вазоактивных 
соединений при ССВО, в частности NO и эндотели-
нов, сопровождается неоднозначным изменением 
тонуса сосудов: вазодилатирующий эффект нередко 
сочетается с вазоконстрикцией и развитием локаль-
ной ишемии.
Сосуды малого диаметра синтезируют больше 
NО, чем крупные. За счет этого NO регулирует пе-
риферическое сопротивление, АД и распределение 
кровотока в сосудистой сети.
Активирование провоспалительными цитоки-
нами эндотелиальных клеток неизменно влечет за 
собой нарушение в свертывающей системе крови: 
из эндотелиальных клеток высвобождается ткане-
вой тромбопластин (III фактор свертывания крови) 
и активируется внешний механизм формирования 
протромбиназы при участии VII плазменного фак-
тора и IV (ионов Ca
+
). Под влиянием протромбина-
зы (фактор Xa) в присутствии фактора V происходит 
протеолитическое расщепление протромбина (гли-
копротеида, образовавшегося в печени, — II фак-
тор), благодаря чему появляется фермент тромбин, 
обладающий свертывающей активностью [31].
Тромбин участвует во многих реакциях, начиная 
с полимеризации фибрина и активации тромбоци-
тов до выделения эндотелием NO. Избыток тромби-

38
Медицина неотложных состояний №1–2 (32–33), 2011
Ëåêöèÿ
на удаляется антитромбином III, однако его большая 

жүктеу/скачать 486,06 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: