Анемией, или малокровием



бет109/114
Дата18.12.2022
өлшемі2,35 Mb.
#163156
1   ...   106   107   108   109   110   111   112   113   114
Байланысты:
Klinicheskaya gematologia

Этиология и патогенез. В течение ряда лет (с 1946 г.) патогенез болезни Маркиафава (ПНГ), как и большинства приобретенных гемолитических анемий, рассматривался с точки зрения возможной аутоиммунизации организма. Оказалось, однако, что пробы Кумбса при ПНГ, как правило, выпа­дают отрицательно. Наблюдающиеся в от­дельных случаях ПНГ положительные тесты Кумбса (чаще непрямой), так же как обнару­жение антилейкоцитарных антител, следует рассматривать как результат изоиммунизации, возникающей в связи с повторными гемотрансфузиями.
Отрицательные результаты иммунологиче­ских исследований наряду с неэффектив­ностью кортикостероидной терапии (см. ни­же) и спленэктомии позволяют отвергнуть аутоиммунный генез ПНГ.
Не подтвердилось и высказывавшееся не­которыми авторами мнение о возможной связи ПНГ с серологическими особенностя­ми, в частности с резус-принадлежностью больных. Так, И. Ф. Корчмару (1966) среди 35 больных ПНГ обнаружил всего 7 резус-отрицательных, что составляет 20%, т.е. отношение, близкое к статистической вели­чине (16%), полученной при исследовании контрольной группы в 9766 человек (по дан­ным М. А. Умновой и Р. М. Уринсон).


Табл. 28. Болезнь Маркиафава. Значительные отло­жения гемосидерина в канальцевом аппарате почек. Виден неизмененный почечный клубочек.

Отсутствие семейных форм болезни Мар­киафава, в частности отсутствие сочетанных заболеваний у однояйцевых близнецов6, дало основание рассматривать эритроцитопатию при ПНГ в плане соматической мута­ции (Dacie), возникающей под влиянием еще неизвестных мутагенных факторов.


Согласно гипотезе Beutler и соавторов, про­лиферация патологического клона клеток при ПНГ, подобно хроническому миелолей­козу, может быть обусловлена нарушением со стороны 21-й пары хромосом.
Предпосылкой для данной гипотезы послу­жили биохимические исследования, выявившие при ПНГ (как при хроническом миело­лейкозе) пониженное содержание в лейкоци­тах щелочной фосфатазы, продукция кото­рой, как известно, регулируется 21-й парой хромосом. Отсюда родилась идея, что ПНГ представляет собой не первично гемолитиче­скую болезнь, а системное заболевание кост­ного мозга, при котором патологический клон клеток, вступая в «конкуренцию» с нормально функционирующей кроветвор­ной тканью, постепенно ее замещает. На позиции признания первичного поражения кро­ветворной системы стоит ряд авторов, в том числе Dameshek, рассматривающий ПНГ в ка­честве панмиелопатии с появлением патоло­гического клона эритроцитов, подвергаю­щихся внутрисосудистому гемолизу.
В последние годы патогенез пароксизмаль­ной ночной гемоглобинурии рассматривается в плане приобретенной эритроцитопатии, при которой патологические эритроциты оказы­ваются повышенно чувствительными по от­ношению к физиологической гемолитической системе крови. В пользу данного предполо­жения свидетельствуют опыты in vitro (Ham и др.), обнаружившие быструю разрушаемость эритроцитов больных ПНГ в крови здоровых реципиентов. При этом оказалось, что не все эритроциты донора, больного ПНГ, циркулируют в крови реципиента одинако­вый срок. На этом основании авторами были выделены две популяции эритроцитов: одна с коротким сроком «жизни», другая — со сроком, приближающимся к нормальному. Наблюдения, проведенные рядом авторов, в частности И. Ф. Корчмару, с эритроцитами больных ПНГ, меченными Cr151, показали, что наряду с эритроцитами, T1/2, которых со­ставляет 21—25 дней (т. е. близко к нормаль­ному), обнаруживается группа («популяция») эритроцитов с чрезвычайно укороченным Т,, составляющим всего от 1—2 (!) до 7—8 дней. Аналогичные данные (Т1/2 = 2—3 дня) получены Brabec и соавторами.
С этими данными согласуются результаты определения осмотической и кислотной рези­стентности эритроцитов, дающие характер­ные «двугорбые» кривые с двумя пиками, соответствующими двум популяциям эритро­цитов — с повышенной и пониженной стой­костью. Факт существования двух групп («популяций») эритроцитов при ПНГ под­тверждается и структурными изменениями эритроцитов, обнаруживаемыми при элек­тронной микроскопии.
Как ни подкупает «клоновая» теория пато­генеза ПНГ своей квазиперспективностью — возможностью воздействовать на патологиче­ский клеточный клон антиметаболитами, факты свидетельствуют не в ее пользу.
На наш взгляд, существование двух попу­ляций эритроцитов при хроническом, перио­дически обостряющемся гемолизе — болезни Маркиафава,. равно как при врожденном ми­кросфероцитозе, не означает генетической обусловленности и самостоятельности двух клонов. Речь идет лишь о двух популяциях эритроцитов, возникающих по выходе из костного мозга вторично, в условиях со­судистой циркуляции.
В отличие от болезни Минковского, харак­теризующейся тем, что в крови циркулируют эритроциты в прегемолитическом со­стоянии — микросфероциты, — оконча­тельное разрушение которых происходит внесосудисто в клетках ретикулогистиоцитарной системы селезенки, при бо­лезни Маркиафава в крови циркулируют уже гемолизирующиеся эритроциты, находящиеся на последней стадии ге­молиза, осуществляемого внутрисосудисто. Естественно, что при последней фор­ме — ПНГ — особенно рельефно должны сказываться биологические различия между «популяцией», т. е. группой более молодых эритроцитов, еще сохранивших свои основ­ные качества — стойкость по отношению к гипотоническим растворам и кислотам и способность удерживать радиоактивный хром (Cr51), и популяцией эритроцитов, уже на­ходящихся в стадии распада.
Концепция Dacie о соматической мутации, ведущей к возникновению патологического клона эритроцитов, не подтверждается и дан­ными изучения кариотипа: ни у одного из больных ПНГ не было обнаружено ни эуплоидии, ни каких-либо других ненормальностей в хромосомной структуре костно­мозговых клеток.
Ведущиеся на протяжении последних лет (с 1951 г.) исследования с помощью фазово-контрастной и электронной микроскопии, выявили в эритроцитах больных ПНГ изме­нения, рассматривавшиеся первоначально как специфические для данного заболевания.
Однако, как показали современные электронномикроскопические исследования, суб­микроскопические изменения структуры эри­троцитов не являются постоянными и строго специфическими для ПНГ и могут быть рас­ценены как изменения, свойственные строме поврежденных эритроцитов. В этом аспекте структурные изменения эритроцитов при ПНГ следует рассматривать не как причину, а, напротив, как следствие внутрисосудистого гемолиза, с наличием в сосудистом русле гемолизированных (или гемолизирующихся) эритроцитов, чьи «тени» в силу своеобразных условий внутрисосудистого гемолиза отлича­ются от артефициально гемолизированных (дистиллированной водой) эритроцитов своей пятнистой, как бы «гранулированной» стромой.
Доказательством этого положения могут служить новейшие электронномикроскопические исследования Jean и соавторов (1965). Изучая ультраструктуру эритроцитов боль­ных ПНГ и, в качестве контроля, эритроци­тов здоровых лиц, авторы получили следую­щие результаты: ультраструктуры эритроци­тов здоровых лиц и больных ПНГ вне гемо­лиза не обнаруживают каких-либо суще­ственных отличий. Зато эритроциты больных ПНГ, подвергнутые инкубации в условиях кислотного теста Хэма (см. ниже), отлича­ются от эритроцитов, взятых у здоровых лиц и обработанных тем же способом, наличием грубой пятнистости в виде коагулированных хлопьев. Более того, оказалось, что совер­шенно идентичная пятнистость обнару­живается в эритроцитах больных пароксиз­мальной холодовой гемоглобинурией (ПХГ), предварительно подвергнутых воздействию двухфазных холодовых гемолизинов Дона­та—Ландштейнера.
Из этих исследований следует вывод, что грубая грануляция (пятнистость), обнаружи­ваемая в строме эритроцитов при ПНГ (рав­но как при ПХГ), неспецифична; она свиде­тельствует лишь об однотипных особенно­стях внутрисосудистого патологического ге­молиза.
Многие авторы, начиная с Audkore и Hartmann, придают патогенетическое значение обнаруженному у больных ПНГ пониже­нию ацетил-холинэстеразной ак­тивности (АХЭ) эритроцитов. Полагают, что этот энзим обеспечивает нормальную проницаемость мембраны эритроцитов. Со снижением активности АХЭ в эритроцитах нарушается их проницаемость.
Понижение активности АХЭ при болезни Маркиафава является почти постоянным симптомом, отмечаемым у подавляющего большинства больных, особенно в период обострения болезни. В период ремиссии активность АХЭ нормальная (по данным Г. Б. Берлинера).
Значение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов определяется ее отношением к возрасту эритроцитов: известно, что в обычных условиях с «постарением» эри­троцитов (или их преждевременной «прогерией») активность АХЭ снижается.
По данным некоторых авторов (Auditore и Hartmann), содержание АХЭ при ПНГ пони­жено и в костномозговых эритробластах.
Как показали современные исследования, понижение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов не является строго специфи­ческим признаком болезни Маркиафава — оно может быть и при других гемолитиче­ских процессах: при врожденной гемолити­ческой анемии, гемолитической болезни но­ворожденных (связанной с изосенсибилизацией в системе АВО), аутоиммунном гемоли­зе и даже при пернициозной анемии в стадии обострения.
Исследования Metz и соавторов показали, что блокада АХЭ при помощи октаметилпирофосфамида не влияет на продолжитель­ность «жизни» нормальных эритроцитов. Та­ким образом, между активностью АХЭ в эри­троцитах и их устойчивостью не обнаружи­вается корреляции. На основании этих дан­ных высказывается мнение, что повышенный гемолиз при ПНГ не стоит в каузальной свя­зи со снижением активности АХЭ в эритро­цитах.
Другие ферменты в эритроцитах не обна­руживают особых отклонений: кислая фос­фатаза в нормальных пределах; уровень аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) в части случаев лишь слегка снижен. Содержание редуцированного глютатиона, по одним данным, слегка повышено, по другим данным, слегка понижено. Актив­ность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф) не понижена, а по некоторым наблю­дениям даже повышена. Не обнаруживается каких-либо характерных изменений в содер­жании сульфгидрильных (SH) групп в эри­тробластах и эритроцитах.
Подытоживая все эти данные, следует прийти к выводу, что характер энзиматического дефекта при болезни Маркиафава до настоящего времени остается неясным. По­лагают, что имеется повреждение не одного, а целого комплекса ферментов — протеинов стромы эритроцитов, а также системы по­верхностных (мембранных) энзимов и липидов.
С 1955 г. внимание исследователей было привлечено тем фактом, что лизис патоло­гически измененных эритроцитов при ПНГ усиливается в присутствии выделенного Pillemer и его группой из свежей плазмы че­ловека пропердина — иммунного, противоинфекционного фактора, вступающего во взаимодействие с третьей фракцией (С3) комплемента, а также ионов магния (Mg2+). Показано, что с удалением пропердина или комплемента из плазмы, последняя теряет свои литические свойства, напротив, добав­ление очищенного пропердина полностью восстанавливает гемолитические свойства по отношению к эритроцитам больного ПНГ. Гемолиз неполноценных эритроцитов при ПНГ осуществляется третьим компонентом комплемента (С3) путем непосредственной адсорбции пропердина стромой патологически измененных эритроцитов. В аспекте этих данных получает объяснение провоцирующее ПНГ влияние интеркуррентной или при­соединяющейся к заболеванию инфекции, при которой содержание в крови пропердина возрастает.

Рис. 55. Этиология и патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) (Г. А. Алексеев и Г. Б. Берлинер).



Crosby и Dameshek показали, что гемолити­ческие свойства плазмы активируются при добавлении тромбина и инактивируются при добавлении гепарина, а также оксалата и цитрата, связывающих ионизированный кальций. На этом основании Crosby предло­жил тромбиновую пробу, т.е. исполь­зовать активирующее влияние тромбина на гемолитическую систему в качестве диффе­ренциально-диагностического теста при ПНГ.
Интенсивность гемолиза повышается и под влиянием отдельных факторов свертывания крови — протромбина, проакцелерина, проконвертина, а также протамин-сульфата.
В свете наших современных знаний вза­имоотношения между свертывающей и гемо­литической системой при пароксизмальной ночной гемоглобинурии принимают характер цепной реакции: свертываю­щие факторы плазмы активи­руют гемолиз, в результате же распада эритроцитов из последних выделяется тромбопластический фактор — эритроцитин, который активирует свертывающую систему крови.
Современные представления о патогенезе болезни Маркиафава могут быть обобщены в виде следующей схемы (рис. 55).


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   106   107   108   109   110   111   112   113   114




©engime.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет