1. Основные этапы истории развития отечественной неврологии

жүктеу/скачать 492,16 Kb.

бет	20/43
Дата	20.09.2024
өлшемі	492,16 Kb.
	#204763
түрі	Курс лекций

1 ... 16 17 18 19 20 21 22 23 ... 43

Байланысты:
Ответы к экзамену по неврологии

92. Поражение нервной системы, обусловленное вибрационным воздействием.
93. Радиационное поражение нервной системы. Этиология, клиника, лечение.
94. Неврозы: этиология, патогенез, классификация, клиника, профилактика.
95. Поражение нервной системы при СПИДе.
96. Современные представления о молекулярной организации генома. Понятие о гене как о структурно-функциональной единице наследственности. Мутации. Виды мутаций. Их биологическое значение.
97. Варианты и типы наследования признаков (АД, АР, ХР, ХД, материнское, полигенное). Критерии наследования. Примеры заболеваний.
98. Клинико-генеалогический метод. Особенности обследования больных с наследственной патологией. Понятие о микро-, макроаномалиях развития (примеры).
99. Методы диагностики наследственных болезней обмена. Массовый и селективный скрининг.
101. Характеристика и частота врожденной и наследственной патологии. Популяционно-статистический метод, значимость для практического здравоохранения.
102. ДНК-диагностика, показания, методика ПЦР; значение для медико-генетического консультирования.
103. Наследственная моногенная патология, частота, принципы классификации. ПМД Дюшенна/Беккера.

Прогноз

При своевременном введении сыворотки впервые 2-3 дня заболевания прогноз благоприятный. Без надлежащего лечения смертность может составлять от 30% до 60 %.

92. Поражение нервной системы, обусловленное вибрационным воздействием.
Первым звеном патогенеза вибрационной болезни является изменение вибрационной чувствительности. Контакт с источниками вибрации приводит к раздражению кожных, мышечных рецепторов, рецепторов сосудистого ложа, надкостницы и другую не только в зоне соприкосновения с вибрацией, но и на пути ее распространения. Афферентная импульсация вызывает ответные рефлекторные реакции на различных уровнях центральной нервной системы (нейронах спинного мозга, симпатических ганглиях, ретикулярной формации и в высших отделах головного мозга, в том числе и в вегетативно-сосудистых центрах). В основе вибрационной болезни лежит сложный механизм нервных и рефлекторных нарушений, которые приводят к развитию очагов застойного возбуждения и к стойким изменениям как в рецепторном аппарате, так и в различных отделах центральной нервной системы.

В результате включения различных патологических рефлекторных механизмов наступают специфические морфологические изменения. В первую очередь развивается поражение системы регионарного кровообращения - ангиоспазм. В дальнейшем изменения носят дистрофический характер и в скором времени проявляются ангиотрофоневрозом, который имеет тенденцию к генерализации. Наряду с нарушением сосудистого тонуса вибрация вызывает биологические эффекты в состоянии рецепторных аппаратов почти всех тканей, а также периферических нервов.

В различных участках нервной системы возникают очаги парабиотического возбуждения, раздражение иррадиирует на таламические центры. Морфологически выявляются изменения нервных стволов в виде поражения миелиновых перегородок, участков перехода миелина в эндоневрий и самой нервной ткани. Поражение нервной системы проявляется церебрастениями, полиневритами, боковым амиотрофическим склерозом, радикулитами, радикулоневритами.

93. Радиационное поражение нервной системы. Этиология, клиника, лечение.
Существует ряд промышленных предприятий и медицинских учреждений, на которых работающие подвергаются воздействию ионизирующей радиации (альфа-, бета-, гамма- и рентген излучения, нейтроны): рентгенологические медицинские и производственные кабинеты, лечебные кабинеты с применением источников рентгеновских и гамма-лучей, радоновые водолечебницы, рудники по добыче радиоактивных руд, предприятия по изготовлению светящихся красок, ядерные реакторы и энергетические установки.
Длительный контакт с источником радиоактивных излучений при недостаточном контроле за состоянием защитных приспособлений на рабочем месте, а также за состоянием индивидуальных средств защиты при отсутствии дозиметрического контроля может вызвать развитие профессиональной хронической лучевой болезни. На протяжении почти 50 лет господствовало мнение о резистентности нервной системы к радиоактивным излучениям.
Советскими учеными экспериментально доказано, что нервная система достаточно чувствительна к ионизирующему излучению и при его воздействии претерпевает не только функциональные, но и структурные изменения. Последние обнаруживаются в вегетативных центрах промежуточного мозга, в стволовых и спинальных центрах и характеризуются развитием миелиновой дегенерации, распадом нуклеиновых соединений в ядре и цитоплазме нервных клеток. Как теперь установлено, патология нервной системы возникает вследствие гемо- и ликвородинамических расстройств, эндокринных и прочих нарушений, а также в результате прямого влияния ионизирующей радиации на структурные образования головного и спинного мозга.
Клиника. Клиническая картина радиационных поражений нервной системы слагается из признаков функциональных расстройств вегетативной нервной системы и органического поражения центральных и периферических нервных образований.
На ранней стадии лучевой болезни неврологическая симптоматика проявляется в виде вегетативно-астенического синдрома, которому свойственны: головная боль, головокружения, общая слабость, быстрая утомляемость, ослабление памяти, раздражительность, нарушение сна, вазомоторные расстройства с неустойчивостью артериального давления. Вегетативно-сосудистые нарушения сочетаются с эндокринными расстройствами (нарушение менструального цикла, сексуальная слабость) и невротическими реакциями.
С течением времени к функциональным нарушениям присоединяются признаки органического поражения головного и спинного мозга, черепных и периферических нервов. Развивается картина, напоминающая клинику рассеянного энцефаломиелита. При исследовании больного обнаруживают слабость конвергенции, нистагм, отклонение языка, понижение глоточного рефлекса, болезненность по ходу периферических нервов, слабость глотания и гипотрофию' мышц в дистальных отделах конечностей, нарушение поверхностной чувствительности по дистальному, проводниковому или сегментарному типу, снижение сухожильных рефлексов, атаксические и дискоординационные расстройства.
Неврологическая патология, как правило, сопровождается признаками угнетения гемопоэза в виде лейкопении (количество лейкоцитов ниже 4-Ю9 в 1 л), лимфопении (0,16—0,18), тромбоцитопении (количество тромбоцитов ниже 150-Ю9 в 1 л), ретикулоцитоза (количество ретикулоцитов выше 0,01), а также признаками нарушения функции пищевого канала, печени, почек, других внутренних органов (боль в животе, ахилия, понос, рвота, повышение остаточного азота крови и др.). Так как радиационные поражения нервной системы не отличаются какими-либо специфическими признаками, диагностика лучевых поражений нервной системы основана на тщательном собирании профессионального анамнеза с уточнением данных о стаже работы с источниками ионизирующих излучений, на ознакомлении с условиями труда обследуемого, с подробными дозиметрическими данными.
Лечение. Состоит из терапевтического комплекса:
1) общеукрепляющие мероприятия—пребывание на воздухе, полноценное питание с высокой энергетической ценностью, насыщенное витаминами, ЛФК;
2) тонизирующие средства (натрия бромид с кофеином, фитин, кальция глицерофосфат, липоцеребрин, пантокрин, китайский лимонник, женьшень);
3) средства, стимулирующие кроветворение (при лейкопении натрия нуклеинат подкожно или внутрь, тезан внутримышечно или внутрь, фолиевая кислота; при анемии — цианокобаламин, переливание крови);
4) симптоматические средства (антигеморрагические—аскорбиновая кислота, рутин, викасол, витамины группы В, сердечные
и др.);
5) противовоспалительные средства при наличии гнойных осложнений.
Профилактика. Важными мероприятиями по профилактике хронической лучевой болезни являются периодические медицинские осмотры работающих в условиях ионизирующей радиации один раз в 3, 6, 12 месяцев в зависимости от характера производства. В профилактике хронической лучевой болезни решающее значение имеет обеспечение защитными приспособлениями рабочих мест, использование средств индивидуальной защиты, контрольная дозиметрия рабочих мест и индивидуальная дозиметрия.
Профилактическое значение имеет и тщательный медицинский отбор лиц на работу с источниками ионизирующих излучений. Противопоказаниями для такой работы являются болезни крови, геморрагический диатез, органические заболевания центральной и периферической нервной системы, заболевания пищеварительной системы, почек и др.

94. Неврозы: этиология, патогенез, классификация, клиника, профилактика.
НЕВРОЗ - психогенное как правило конфликтогенное нервно-псих растр-во, возник-е в рез наруш особенно значимых жизненных отношений чел. Хаар-ся обратим-тью пат отнощений, независимо от длит-ти. Психотравмир-е раздражители м/б слух-ми (слово), зрит-ми (горящий дом), письменными (записка, знаки, образы) и т. д. Психоген фактор должен быть либо чрезмерной силы, либо продолжит-го д-я. Сила возд-я на психику опр-ся не физич интенсивн-ю сигнала, а значимостью информации для данного индивидуума. Класс-я по клин проявлениям: 1)невростения (астенич невроз); 2) истерия (истерич невроз); 3)невроз навязчивых сос-й. Невростения – хар-ся сочет-ем ^ возб-ти с раздраж-ой слабостью, растр-ми ф-й ВНС. Жалобы: наруш-я сна - больной с трудом засыпает, сон становится поверхност и непродолжит-ым, когда просып-ся не чувст-ют себя отдохнувшими, трудно сосредоточиться на вопросе, утомляют люди, общая слабость, планы представл-ся трудновыполнимыми > легко отказыв-ся, глаза устают при длит чтение, слух чувст-ен> раздраж его, ^ раздражит-ть, проявл-ся вздрагив-ем или вскрикив-ем при любом неожидан громком звуке, волнуются из-за каждого пустяка, неспособны расслабиться, ухудш-е памяти и внимания. При обслед-и выявл-ся: оживление сухожил; дрож-е пальцев вытянутых рук; резко выраж-й дермографизм; тахикардия. Формы: гиперстенич-я: ^ раздраж-ть, не сдержанность, не терпеливость, ^ акт-ть, не целенаправлены, легко переходят от одного вида деят-ти к др., ^ возб-ть; раздраж-й слабости:^ возб-ть, слабость, истощаемость, легкие переходы от актив-ти к апатии; гипостенич-я (тормозная): v работоспособ-ть и интерес к окр-им, вялые, усталые, сонливые, общая слабость. Ds базир-ся на основных симптомах. Леч: исключить причину, v психич нагрузку, строго регламентировать распорядок дня, пребыв-е на свежем воздухе, психотерапия. Пища - богата вит-ми. Истерия – проявл-ся демонстративными эмоционал-ми р-ми (слезы, смех, крик), судорожными гиперкинезами, преходящими параличами, потерей чувств-ти, глухотой, слепотой, потерей сознания, галлюцинациями и т. д. Хар-но разнообразие и изменчивость симптомов,феномен навязчивости на фоне ясного сознания. Навязчивые сос-я: в интеллектуальной сфере (сомнение, размышление); в эмоционал сфере (фобии); в моторной сфере; контрастные навязчивости. Леч: психотерапия, трудотерапия. Невроз навязчивых сос-й- хар-н фобич синдром – навязчивое пережив-е страха: закрыт помещений (клаустрофобия); страх за судьбу своих близких; боязнь обратить на себя внимание; боязнь смерти (танатофобия) и т.д.

95. Поражение нервной системы при СПИДе.
Этиология и патогенез. ВИЧ - инфекция - это заболевание, кот выз-ся вирусом иммунодефицита человека. Этот вирус относится к неонкогенным ретровирусам человека, так называемым лентивирусам (медленным вирусам), основной точкой прилож-я кот-х явл-ся иммунная система. Вирусы имеют длит-ый инкубац-й период, способны к персистенции в организме. При попадании их в организм в первую очередь страдает хелперная популяция Т-лимфоцитов. Кроме того они обладают четким тропизмом к определенным группам клеток - макрофагам, моноцитам, клеткам иейроглии, что вызывает хроническое демиелинизирующее пораж-е нерв сис-мы. Активизация эндогенной - условно-патогенной флоры (вирус герпеса, дрожжеподобные грибы) и ^ чувств-ти к экзогенным микробам (микобактерии, криптококки, цитомегаловирусы, токсоплазмы и др.) вызыв вторичные пораж-я различны систем орган-а.
Клиника и диагностика. Неврологич-е наруш-я отмеч-ся в 1/3 случаев забол-я и обычно соответствуют III (стадия вторичных заболеваний - церебральная форма) и IV (терминальная стадия - специфическое поражение ЦНС) стадиям. В редких случаях в период инфицирования может развиться острый вирусный менингоэнцефалит, проявляющийся эпилептическими припадками и нарушениями сознания вплоть до комы. В цереброспинальной жидкости выявляется лимфоцитарный плеоцитоз. К наиболее частым синдромам позднего поражения нервной системы относятся комплекс "СПИД-деменция", сенсорная полинейропатия или их сочетание. Причиной комплекса "СПИД - деменция" является поражение головного мозга в виде многоочагового гигантоклеточного энцефалита и прогрессирующей диффузной лейкоэнцефалопатии. В начальной стадии болезни больной жалуется на сонливость, нарушение концентрации внимания, расстройства памяти. Затем присоединяются легкое повышение мышечного тонуса, сосательный и хватательный рефлексы, адиадохокинез, апатия, индифферентность к своему состоянию, брадикинезия, тремор. В развернутой стадии болезни на фоне выраженного слабоумия возникают мутизм, эпилептические припадки, параплегия, атаксия и нарушение функций тазовых органов. В цереброспинальной жидкости выявляется незначительный плеоцитоз. При компьютерной и магнитно-резонансной томографии выявляются атрофия коры головного мозга и расширение желудочков.
Синдром сенсорной полинейропатии проявляется болями парестезиями в руках и ногах по типу "перчаток" и "носков" в сочетании со снижением или выпадением коленных рефлексов, вялыми парезами и вегетативными "нарушениями. На разных стадиях болезни могут возникать множественные мононевропатии (поражения тройничного и лицевого нервов), а также поражения мышц в виде полимиозита и миопатии. :
Лечение. Патогенетического лечения в настоящие время нет. Применяется зидовудин (по 200 мг 6 раз в сутки), а также симптоматическая терапия.

96. Современные представления о молекулярной организации генома. Понятие о гене как о структурно-функциональной единице наследственности. Мутации. Виды мутаций. Их биологическое значение.
Ген - это структурная, функционально неделимая единица наследственной информации, участок молекулы ДНК, кодирующий синтез какой-либо макромолекулы (и-РНК, р-РНК, т-РНК, белок, гликоген, гликопептид и т.д.). Согласно экзонно-интронной модели организации генетического
материала, ген представляет собой определенный участок ДНК, имеющий слева 5~ - конец (начало гена) и справа 3~- конец (конец гена), между которыми расположены экзоны и интроны.
СХЕМА: тонкая структура гена .
При исследовании ДНК перед транскрибируемыми участками были обнаружены нетранскрибируемые, которые были названы "промоторы", т.е. инициаторы транскрипции (связывают РНК-полимеразу). Установлено, что мутации в области промоторов могут резко снизить способность гена к экспрессии. Кроме того, выделены генные последовательности, усиливающие (энхансеры) и замедляющие (силансеры) ход транскрипции. В конце гена расположены последовательности – участок терминации транскрипции («стоп»-сигнал)
В конце 70-х гг. установлено, что внутри гена имеются чередующиеся кодирующие или смысловые (экзоны) и некодирующие (интроны) последовательности.
Имеются данные о том, что мутации в интронах, вплоть до их полной делеции, могут никак не сказываться на функции гена. Наряду с этим, известно, что интроны могут выполнять особую функциональную роль: они могут содержать специальные гены. Таким образом, роль интронных последовательностей еще предстоит изучить. Пример :
ген VIII фактора свертываемости крови человека (187 тыс. п.н.), дефекты в котором приводят к гемофилии "А". В самом большом интроне гена (39 т.п.н.) присутствуют последовательн в интрон гена. Транскрипция идет с ДНК оппозитной той, что несет интрон.
Самый короткий ген - ген бетта-глобина - 1100 п.н., 3 экзона (90, 222, 126 п.н.) и 2 интрона (116, 646 п.н.). Ген фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, мутации в котором приводят к развитию фенилкетонурии, относится к средним генам - 90 - 125 тыс. п.н., 13 экзонов и 12 интронов, причем доля интронов достигает 90%. Один из самых протяженных генов - ген дистрофина: 2 млн. 300 тыс. п.н., около 85 экзонов.
Для систематизации информации о генах созданы компьютерные банки: Genebank, база данных MIM.
Кроме ядерной ДНК у человека имеется митохондриальная, содержащая 2 гена, кодирующих р-РНК, 22 гена – т-РНК и 13 белок-кодирующих генов, несущих информацию о некоторых субъединицах тканевого окисления. Протяженность ДНК митохондрий около 16,5 тыс.пар нуклеотидов.
Гены, имеющие сходную структуру и функции, были объединены в генные семейства. Существуют миозиновые, тубулиновые, миелиновые и другие семейства генов (более 100), а некоторые включают десятки групп родственных генов (суперсемейство цитохромов).
ПРИМЕРЫ
При изучении генных семейств в них были выявлены так называемые «молчащие» гены, т.е. гены, для которых не были обнаружены продукты их экспрессии, что объясняется различными изменениями структуры таких генов (нонсенс-мутации, изменения на границе экзонов и интронов, отсутствие промоторных областей и др.). Они были названы псевдогенами. Вопросы об их назначении и происхождении остаются открытыми, однако при некоторых наследственных заболеваниях выявлены мутации в псевдогенах.
Рассмотрим этапы генной экспрессии:
1 этап: транскрипция, т.е. переписывание информации с ДНК на матричную или информационную РНК;
2 этап: процессинг, включающий в свою очередь:
- сплайсинг, т.е. процесс вырезания интронов рестриктазами и сшивание кодирующих последовательностей (экзонов);
- кээпирование и полиаденирование терминирующих последовательностей модифицированных м-РНК, по-видимому, с целью защиты их от неблагоприятного воздействия субстратов при прохождении через ядерную мембрану и при функционировании в цитоплазме;
3 этап: трансляция, т.е. перевод полинуклеотидной последовательности РНК в первичную полипептидную цепочку. Этот процесс происходит на рибосомах при участии р-РНК и т-РНК, а также полимераз и др. ферментов;
4 этап: посттрансляционные модификации, когда окончательно формируется биологически активный субстрат.
Вся эта последовательность превращений от ДНК до конечного продукта называется экспрессией гена, и на всех этапах могут возникать "дефекты метаболизма", что приводит к патологии (болезни нарушения экспрессии гена).
На современном этапе установлено, что подавляющая часть геномной ДНК принадлежит некодирующим последовательностям, а гены занимают вряд ли более 10% всей нуклеиновой последовательности.
Рассмотрим некоторые свойства генов:
1) Дискретность действия, т.е. развитие различных признаков контролируется различными генами, локализация которых в хромосомах различна.
2) Стабильность, т.е. при отсутствии мутаций ген передается в ряду поколений в неизменном виде.
3) Специфичность действия, т.е. ген обуславливает развитие определенного признака или группы.
4) Дозированность действия, т.е. ген обуславливает развитие признака до определенного количественного предела.
5) Аллельное состояние, т.е. большинство генов существуют в виде 2-х и более альтернативных вариантов аллелей, которые локализованы в определенном локусе хромосомы. Если аллели идентичны по своему содержанию, то говорят о гомозиготном состоянии, если различны – о гетерозиготном.
Мутации.
Стойкое, скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала, называется мутацией.
Виды мутаций:
1) генные — изменение структуры или последовательности расположения в ДНК отдельных генов. Фенотипически при этом изменяется состав аминокислот в белках, кодируемых геном;
2) хромосомные — изменение структуры хромосом (утрата или удлинение их участков). Фенотипически проявляются тоже через изменение состава белка;
3) геномные — изменение числа хромосом (недостаток или избыток) в наборе, не сопровождаемое изменениями их структуры.
По характеру изменения генетического материала (гена или хромосомы) выделяют следующие мутации: а) делеции — выпадение какого-либо участка гена или хромосомы; б) транслокации — перемещение участка; в) инверсии — поворот участка на 180° (хромосома перекручивается, гены располагаются в обратном порядке; г) дупликация — вставляется лишний ген.
По причинному характеру выделяют спонтанные (самопроизвольные) мутации и индуцированные. Последние развиваются под влиянием мутагенных факторов, среди которых различают экзогенные и эндогенные.
К экзогенным относятся:
1. Физические мутагены: а) ионизирующее излучение (оказывает прямое воздействие на ДНК, изменяя последовательность нуклеиновых кислот); б) ультрафиолетовые лучи (в большой дозе вызывают метилирование ДНК); в) температура (мутагенным свойством обладает только перегревание).
2. Химические мутагены: а) высокоактивные вещества; б) свободные радикалы; в) цитостатики и др.
Все химические мутагены должны легко проникать в клетку и достигать ядра.
3. Биологические факторы. Обычно это вирусы. Есть два пути их мутагенного воздействия: а) вирус непосредственно проникает в ДНК; б) в результате жизнедеятельности вирусов образуются продукты распада, которые являются мутагенными.
Эндогенные химические мутагены образуются на путях обмена веществ в организме — перекись водорода и липидные перекиси, а также свободные кислородные радикалы.
Мутации могут происходить как в соматических, так и в половых клетках (гаметические мутации). В первом случае последствия связаны только с судьбой данного организма, а во втором — последствия сказываются на судьбе потомства.
И, наконец, нужно помнить, что мутация не всегда влечет за собой изменения в организме, так как:
1) не каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к ошибке при ее редупликации;
2) не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации;
3) только 5 % генов функционирует, а остальные находятся в репрессированном состоянии и не транскрибируются.

97. Варианты и типы наследования признаков (АД, АР, ХР, ХД, материнское, полигенное). Критерии наследования. Примеры заболеваний.
Аутосомно-доминантный тип наследования Основные критерии разных типов наследования следующие. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гетерозиготном состоянии, то есть для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для этого типа наследования (как для аутосомного типа в целом) характерна равная вероятность встречаемости данного признака, как у мужчин, так и у женщин. Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны.Болезнь встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50 %. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная. В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.
Аутосомно-рецессивный вид наследования При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически здоровых родителей, но имеющих рецессивный ген патологического признака, вероятность рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и их родители. Вероятность заболевания мальчиков и девочек одинаковая. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.
Особенности болезней, сцепленных с полом, обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены, как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический ген, является гетерозиготной, а мужчина - гемизиготный, поскольку гены, расположенные в Х-хромосоме не имеют аллелей в Y-хромосоме. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола. Наследование, сцепленное с половыми хромосомами, бывает доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). При доминантном Х-сцепленном наследовании болезнь в два раза чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения патологического аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот ген только от матери. Женщины, при этом типе наследования, передают патологический признак в равной степени и дочерям и сыновьям. Мужчина в случае доминантного мутантного гена сцепленного с Х-хромосомой, патологический признак передает всем дочерям, так как они получают Х-хромосому, сыновья же оказываются здоровыми, так как Х-хромосома от отца им не передается. В среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины. Кроме того, болезнь более вариабельна по клиническому течению у гетерозиготных женщин. По Х-сцепленному доминантному типу наследуется D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза (синдром недержания пигмента, синдром Гольца-Горлина, рото-лице-пальцевой синдром). Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение больных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1. При Х-сцепленном рецессивном типе наследования болезнь преимущественно проявляется у гемизиготных мужчин. Женщины практически всегда гетерозиготны и по этому фенотипически здоровы и являются носительницами. Болезнь у женщин проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего велика при близкородственных браках. Чаще встречается брак фенотипически здоровых родителей, когда мать является гетерозиготным носителем мутантного гена. В такой семье болезнь передается половине сыновей. Дочери же фенотипически здоровы, но половина из них представляет гетерозиготных носителей мутантного гена. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, дальтонизм, синдром Хантера. Особенности Y-сцепленного наследования обусловлены наличием Y-хромосомы только у представителей мужского пола. Действие гена, локализованного в Y-хромосоме, обнаруживается только у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну. По такому типу у человека наследуется гипертрихоз ушной раковины. Кроме того, в Y-хромосоме локализуется еще ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов.
Митохондриальный вид наследования В последнее время выделяется еще один тип наследования - митохондриальный. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям.

98. Клинико-генеалогический метод. Особенности обследования больных с наследственной патологией. Понятие о микро-, макроаномалиях развития (примеры).
ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД
Генеалогия - это учение о родословных. Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов:
1) составление родословной схемы; 2) собственно генеалогический анализ.
П р о б а н д - лицо, с которого начинают составление родословной.
Обычно родословная составляется по одному или нескольким признакам заболевания. Может быть полной или ограниченной. Фигуры в родословной располагаются по поколениям. Каждое
поколение занимает отдельную строку, обозначается слева римской цифрой. Арабскими цифрами нумеруются члены одного поколения (весь ряд) слева направо в порядке рождения. Все индивидуумы должны располагаться строго по поколениям в один ряд.
Поскольку большинство наследственных заболеваний проявляется в детском возрасте в основном производится расспрос родителей пробанда (чаще всего мать или других лиц, окружающих ребенка). Детально собранный анамнез часто содержит опорные пункты для диагноза, который можно предположить сбора анамнеза. Он проводится по определенной схеме. После получения паспортных данных врач должен выяснить:
1) анамнез настоящего заболевания, его начало, течение, характер жалоб;
2) тщательный анамнез жизни ребенка, включая здоровье и возраст родителей, течение беременности и акушерский анамнез матери:
- случаи абортов, мертворождений, ранней детской смерти,
- точные сведения о кровном родстве супругов,
- возможность внебрачного зачатия.
Большую роль играет вскармливание на первом году жизни, темпы физического и психо-моторного развития ребенка.
3) сведения о сибсах пробанда (порядковый номер рождения, возраст, состояние здоровья);
4) данные о родственниках пробанда I и II степеней родства.
После составления родословной (обычно достаточно трех-пяти поколений) переходят к генеалогическому анализу.
Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам медицинской генетики. Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем:
1) для установления наследственного характера признака; 2) при определении типа наследования и пенетрантности гена; 3) при анализе сцепления генов и картировании хромосом; 4) при изучении интенсивности мутационного процесса; 5) при расшифровке механизмов взаимодействия генов; 6) при медико-генетическом консультировании.
Типы моногенного наследования, выявляемые с помощью генеалогического метода:
1. Аутосомное наследование: ген, отвечающий за исследуемый признак локализуется на аутосоме:
а) аутосомно-доминантный тип наследования:
- заболевание наблюдается в каждом поколении, т.е. прослеживается в родословной по вертикали (кроме случаев новой мутации). Мутантный ген, связанный с аутосомой, проявляет свое действие как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии.
- риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%.
- здоровые индивиды имеют здоровых потомков.
- у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации.
- оба пола поражаются с одинаковой частотой
Заболевания: синдром Марфана, синдром Реклингхаузена, ахондроплазия и др.
б) аутосомно-рецессивный тип наследования:
- при браке двух гетерозиготных носителей одного и того же мутантного рецессивного гена в среднем 50% детей фенотипически могут быть здоровы, но являются носителями мутантного рецессивного гена;
- 25% детей получат мутантный рецессивный ген от обоих родителей и будут поражены наследственным рецессивным заболеванием (гомозиготы);
- 25% будут здоровы фенотипически и генотипически;
- оба пола поражаются одинаково;
- в родословной при таком наследовании заболевание может прослеживаться по горизонтали, повторяться через одно или несколько поколений;
- у больного родителя рождаются здоровые дети;
- в случае кровно-родственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличения числа больных в родословной.
Заболевания: АГС, галактоземия, муковисцидоз, ФКУ, талассемия, серповидно-клеточная анемия, болезнь Тея-Сакса, альбинизм и др.
2. Наследование, сцепленное с полом (гоносомное) - когда мутантный ген расположен в одной из половых хромосом - Х- или У-хромосоме:
а) Х-сцепленный доминантный тип:
- у больного пробанда обязательно болен один из родителей;
- у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;
- у больной матери равно вероятно рождение больной дочери и больного сына;
- у здоровых родителей все дети будут здоровы;
- больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.
Заболевания: фосфатдиабет, синдром Ретта, Коффина-Лоури, Гольца и др.
б) Х-сцепленный рецессивный тип:
- заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии;
- сыновья нткогда не наследуют заболевание отца;
- у больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями патологического гена;
- если женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина дочерей - гетерозиготые носители патологического гена.
Заболевания: несахарный диабет, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, мышечная дистрофия Дюшена, гемофилия А, В, ихтиоз, синдром Аарскога и др.
в) У-сцепленный тип:
- в У-хромосоме находятся гены: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины.
- признак передается всем мальчикам.
- признак проявляется только у лиц мужского пола.
- патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, такие индивиды стерильны.
г) Митохондриальный тип:
Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток (в каждой яйцеклетке - 25 000 митохондрий, содержащих кольцевую хромосому). Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли (онкоцитоме), при прогрессирующих офтальмоплегиях.
- болезнь передается только от матери.
- болеют и девочки, и мальчики.
- больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.
Микроаномалии.
МАЛЫЕ АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ (МАР) – ЭТО ВРОЖДЕННЫЕ ОТКЛОНЕНИЯ ОРГАНОВ ОТ НОРМАЛЬНОГО АНАТОМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ, НЕ СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ИХ ФУНКЦИИ.
Микроцефалия (уменьшение размеров черепа), долихоцефалия (удлинённый череп), плагиоцефалия (косой череп), скафоцефалия (ладьевидный череп), башенный череп
· Выраженные надбровные дуги, синофриз (сросшиеся брови)
· Низкий, узкий лоб
· Гипертелоризм (широко расставленные глазные щели), гипотелоризм (близко расположенные глаза)
· Эпикант (полулунная складка у внутреннего угла глазной щели, прикрывающая слёзный бугорок), телекант (латеральное смещение углов глаза)
· Микрофтальмию (уменьшение размеров глазных яблок), колобомарадужки, макро- и микрокорнеа (увеличение или уменьшение размеров роговицы), гетерохромия радужки(неравномерная окраска радужки),
· Микрогнатию(уменьшение верхней или нижней челюсти) и макрогнатию(увеличение верхней или нижней челюсти), микростомия (сужение ротового отверстия), прогнатизм(тип лица с выступающей верхней челюсти, нижняя челюсть лишена подбородочного выступа), прогения (выступающая нижняя челюсть), прогнотия(выступающая верхняя челюсть), скошенный подбородок, клиновидный подбородок
· Микротия (гипоплазия ушных раковин), макротия(чрезмерно большие ушные раковины), высоко- , низко- , асимметрично расположенные ушные раковины, добавочные, плоские, мясистые ушные раковины, «уши сатира», приращенные мочки, отсутствие мочек
· Высокое «готическое» небо
· Раздвоение uvula или кончика языка
· Неправильное расположение и форму зубов
· Седловидный нос, широкая уплощенная переносица
· Синдактилии(сращение пальцев), полидактилия(лишние пальцы), олигодактилия (отсутствие пальцев), арахнодактилия (длинные паукообразаные пальцы), брахидактилия (укорочение пальцев), симптомы «двузубца», «трезубца», короткий искривленный мизинец в латеральную или медиальную сторону (клинодактилия), «сандалевидную» щель на стопе (между I и II пальцами)
Большие пороки требуют серьезного, длительного, иногда пожизненного медикаментозного лечения. Часто бывает необходима хирургическая коррекция при пороках сердца, опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта и других. Большие пороки приводят к инвалидизации больного и ранней смертности.

99. Методы диагностики наследственных болезней обмена. Массовый и селективный скрининг.
Ранняя диагностика наследственных болезней - важнейший этап в предупреждении тяжелых осложнений и формирования инвалидизирующих расстройств у детей. Можно выделить два неравнозначных пути выявления наследственной патологии:
1- й путь - массовый скрининг - обследование больших детских контингентов на выявление наследственных болезней независимо от пола, возраста, указаний на заболеваемость и т.д.
Массовый скрининг проводится чаще всего на наследственные болезни обмена веществ среди новорожденных.
2- й путь - селективный скрининг - обследование больных детей с определенной клинической симптоматикой (например, среди детей с умственной отсталостью) на наследственные болезни. Селективный скрининг направлен на верификацию этиологических факторов, обусловливающих имеющиеся нарушения у детей.
В зависимости от класса выявляемых болезней лабораторная диагностика наследственных болезней часто носит дифференцированный характер. Она может включать следующие пути и методы.
1. Массовый скрининг
В России проводится массовый скрининг на два заболевания - ФКУ и врожденный гипотиреоз. Для исследования используют кровь, собранную на фильтровальную бумагу.
Новорожденных с положительными результатами скрининга направляют в специализированные центры медико-генети- ческого профиля для подтверждения диагноза и лечения.
Фенилкетонурия (ФКУ) представляет собой основную форму из всех генетических нарушений, подлежащих скринингу у новорожденных. Она вызывается дефицитом фермента фенилаланингидроксила- зы (ФАГ), сопровождающимся накоплением фенилаланина в крови и метаболитов фенилаланина в моче. В нелеченных случаях у больных развиваются умственная отсталость и другие неврологические нарушения.
Частота фенилкетонурии в европейских странах варьирует 1 : 6 000-1 : 13 ООО новорожденных (страны Центральной и Восточной Европы), в России -1:7 200.
Забор образцов крови на фильтровальную бумагу проводится у новорожденного на 4-5-й день жизни. Образцы взятой крови отправляются в медико-генетические консультации или медико-генетические центры, где осуществляется определение концентрации фенилаланина в крови, взятой на фильтровальную бумагу. Основным биохимическим маркером ФКУ, выявляемым при использовании любых методов, является увеличение концентрации фенилаланина в крови более 120 мкмоль/л (более 2 мг%).
В программах массового скрининга на ФКУ и другие дефекты обмена используются, главным образом, три метода:
1) микробиологический метод Гатри;
2) хроматография на бумаге или другом носителе (селикагель и др.);
3) флюорометрический метод (более чувствительный), основанный на образовании флюоресцирующего комплеса фенилаланина с лейцилаланином. В России для применения этого метода используются аппараты типа Флюороскан, Дельфия, \Лс1ог.
В настоящее время перечисленные методы начинает заменять тандемная масс- спектрометрия. Это наиболее чувствительный и дающий меньше всего ложноположительных результатов метод выявления ФКУ в первые 24 ч жизни новорожденного.
При положительном результате скри- нинг-теста определяют на аминоаналиэато- ре (или другими методами) концентрации фенилаланина и тирозина в венозной крови для окончательного решения вопроса
Врожденный гипотиреоз в неэндемичных по дефициту йода областях встречается с частотой 1 : 3 700-1 : 4 600, в России - 1 : 2 500 новорожденных. Ранняя диагностика и превентивная (заместительная) терапия (.-тироксином позволяют полностью предупредить отставание ребенка в нервно-психическом развитии. Во взятой на фильтровальную бумагу (карту Гатри) крови новорожденного, определяется содержание тиреотропного гормона (ТТГ).
Содержание ТТГ в крови здоровых новорожденных - менее 20 мкЕд/мл.
При превышении данного уровня проводится повторное обследование ребенка через 3-4 нед.
Муковисцидоз - кистозный фиброз поджелудочной железы - наследствен ное аутосомно-рецессивное заболевание, крайне редко проявляющееся в период новорожденности развитием мекониального илеуса. Частота заболевания от 1 : 2 000 до 1 : 3 000 новорожденных. Дефект клеточного белка-регулято- ра, отвечающего за трансмембранную передачу ионов хлора (СРТР), приводит к снижению проникновения хлора через апикальные мембраны эпителиальных клеток легких, поджелудочной железы, кишечника и потовых желез. Вторично нарушаются транспорт N3+ и гидратация слизистых оболочек. Ген СРТР клонирован, и в нем идентифицировано более 800 мутаций. Наиболее частой из них является дельта Р508, которая присутствует почти у 70% пациентов с МВ. В грудном и раннем возрасте заболевание проявляется развитием повторных, рецидивирующих пневмоний, переходящих позднее в хроническую пневмонию, а также синдрома нарушенного кишечного всасывания и гипотрофии. Окончательного решения о необходимости введения массового скрининга на муковисцидоз пока не принято, хотя имеются все основания считать его целесообразным.
Ограниченный неонатальный скрининг МВ проводился в течение нескольких лет. Диагностическим показателем служило повышение иммунореактивного трипсино- гена Оттипогеасйуе 1гурзтодеп - 1ВТ) в тестах Гатри. Однако число ложнопозитивных проб бывало высоким. С целью уменьшения числа ложноположительных проб во многих программах в качестве второго этапа включен ДНК-анализ одной или более частых мутаций СРТР в образцах с повышенным ЮТ. Такой двухэтапный ИТГЮМА-скрининг, обладающий высокой специфичностью, может выявлять до 95% больных МВ в популяции.
На первом этапе проводится тест на содержание иммунореактивного трипсина в капле крови, взятой на фильтровальную бумагу (карту Гатри). Тест положителен у больных в связи с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы.
Пороговая концентрация иммунореактивного трипсина составляет 750 нг/мл. При превышении порогового уровня проводится повторное обследование ребенка через 4-6 нед. При положительном результате повторного исследования проводится проба на содержание хлора и натрия в поте. Пороговый уровень хлора и натрия в поте составляет 60 ммоль/л.
Потовая проба - определение содержания хлора (и натрия) в капле пота, адсорбированной с кожи на фильтровальную бумагу после пилокарпинового электрофореза (пилокарпин - мощный стимулятор потоотделения) Для муковисцидоза типично повышение содержания хлора в поте у детей в возрасте до 1 года более 40 и свыше 60 ммоль/л у детей более старшего возраста
Потовая проба должна обязательно проводиться при подозрении на муковисцидоз, независимо от результатов скрининг- теста (или при отсутствии данных о включении ребенка в программу скрининга)
Показания для проведения потовой пробы
• Рецидивирующая пневмония
• Хроническая пневмония
• Хроническии бронхит
• Эмфизема легких
• Ателектаз легких
• Рецидивирующие полипы носовой полости
• Синусит
• Аналогичные болезни у родственников
• Позитивным скрининг тест
• Соленый пот
• Гипопротеинемия и отеки
• Мекониальныи илеус
• Холестаз новорожденных
• Признаки портальной гипертензии
• Затяжная желтуха
• Хроническии панкреатит
Для полного подтверждения диагноза муковисцидоза рекомендуется провести молекулярно-генетическую идентификацию мутантного гена дельта-Р-508, даже несмотря на то, что эта мутация выявляется примерно у 60% больных (у остальных больных имеются редкие генные мутации)
Адреногенитальный синдром. В качестве патогенетического маркера и скри- нинг-теста используют радиоиммунное определение 17-гидроксипрогестерона в образце крови, взятой на карту Гатри Диагностическое значение при скрининге имеют величины содержания 17-оксипрогестерона в крови, превышающие 400 нг/100 мл Проведение неонатального скрининга позволяет своевременно назначить эффективную заместительную терапию кортикостероидами, правильно установить половую принадлежность ребенка
Селективный скрининг на недостаточность стероид-21-гидроксилазы проводится среди девушек и женщин, имеющих признаки вирилизации (черты мужского фенотипа) и нарушения репродуктивной функции
Для пренатальной диагностики адрено- генитального синдрома определяют содержание 17-гидроксипрогестерона в амниотической жидкости Возможности молекулярно-генетической диагностики с применением кДНК-зондов осложнены тем, что существует около 10 мутаций гена стероид-21-гидроксилазы (гена и псевдогена СУР21)
Галактоземия. В ряде стран это наследственное заболевание включено в программы скрининга новорожденных, В первые дни после рождения оно проявляется желтухой (выраженной гипербили- рубинемией), гепатомегалией и развитием септических состояний В последующие периоды жизни отмечается резкое отставание ребенка в нервно-психическом развитии, нередко с нарушениями зрения - катарактой и слепотой
Известно несколько клинико-генетических форм болезни, самая частая среди них связана с мутацией гена галактозо-1- фосфат-уридилтрансферазы, недостаточность которой блокирует процесс преобразования галактозы в глюкозу Частота заболевания низка - 1 40 000-1 60 000 новорожденных, что ставит под сомнение целесообразность массового скрининга новорожденных
Органические ацидемии (ацидурии) - группа наследственных болезней обмена веществ, среди которых наиболее часто встречаются метилмалоновая, пропионо- вая, глютаровая, метилглютаконовая и многие другие ацидемии Их общим проявлением в периоде новорожденности служат состояния метаболического нейродистресс-синдрома, гипогликемии, кетоаци- доза с частым летальным исходом У выживших детей наблюдается задержка нер- вно-психического развития, неврологические симптомы.
Органическая ацидемия-ацидурия - обязательный признак митохондриальных болезней.
Суммарная частота органических ацидемий достаточно высока -1:1 ООО новорожденных. Для многих из зтих заболеваний разработаны методы превентивной диетотерапии, что обосновывает целесообразность введения массового скрининга новорожденных. В ряде стран в качестве скрининг-метода используется метод хромато-масс-спектрометрического анализа крови, взятой у новорожденных на фильтровальную бумагу (карту Гатри), или протонная ЯМР-спектроскопия крови для исследования спектра органических кислот.
2. Селективный скрининг
Предусматривает обследование определенных детских коллективов с отклонениями в состоянии здоровья для выявления наследственной патологии. Например, обследование всех детей с отклонениями в нервно-психическом развитии для диагностики наследственных дефектов обмена веществ. Чаще всего для этих целей используются качественные или полуколиче- ственные методы, в качестве материала моча или кровь [5].
Качественные методы
а) Анализ крови. Важное значение имеет визуальная оценка взятой в пробирку крови ребенка. Кровь цвета молока (хилезная кровь) может свидетельствовать о накоплении в организме и тканевой жидкости хиломикронов и пре-р-липопротеидов, что определяет направление дальнейших диагностических поисков на пути исследования состояния липидного обмена.
б) Анализ мочи. Для предварительной диагностики наследственных болезней имеет значение не только исследование тонких биохимических показателей. Даже простая визуальная оценка цвета и запаха мочи может направить диагностический поиск в правильном направлении (гл. 8, табл. 8.2.1; 8.2.2).
Наряду с клинической характеристикой состояния цвета и запаха мочи, большую роль в диагностике наследственной патологии играют результаты качественных и полуколичественных лабораторных исследований крови и мочи, которые могут оказать неоценимую помощь в ранней диагностике того или иного наследственного заболевания.
В педиатрической практике могут широко использоваться следующие широко распространенные и апробированные тесты, с помощью которых можно вывить ряд веществ (метаболитов), характерных, как правило, для целой группы заболеваний.
Среди них используются скрининг-тесты:
• Экспресс-тесты (капельные и цветные реакции мочи) с хлористым железом (РеС13) для ориентировочной диагностики наследственных болезней обмена аминокислот. При добавлении к моче хлористого железа моча окрашивается в темно-зеленый цвет. Тест положителен при фенилке- тонурии, лейцинозе.
• Тест Миллона: при добавлении к моче, высушенной на фильтровальной бумаге, 1 капли рвактива Миллона, образуется красно-оранжевая окраска (положительный тест). Тест положителен при тириози- нозе, болезни Вильсона, болезни Хартнупа, галактоземии, цистинозе.
• Цианид-нитропруссидный тест (различная степень зеленого окрашивания мочи) направлен на выявление дефектов обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурии, цистинурии, гипераммониемии).
• Тест на редуцирующие вещества (на восстановители) с использованием стандартных таблеток СНп(ез1 (фирма Вауег) может применяться для выявления галактоземии, наследственной непереносимости фруктозы, синдрома Фанкони, ци- стиноза, врожденной непереносимости лактозы, фруктозурии.
• Тест на кетоновые тела (ацетоацетат) - появление красной окраски свидетельствует о положительной реакции - может использоваться для диагностики острых нарушений обмена органических кислот, болезни «мочи с запахом кленового сиропа», митохондриальных болезней, ряда гликогенозов.
• Динитрофенилгидразиновый (ОМРН) тест - тест положителен при появлении желтого окрашивания мочи - применяется для выявления болезни «мочи с запахом кленового сиропа», болезни «сушеного хмеля», транзиторной тирозилурии. Возможны ложноположительные результаты при кетонурии, глюкозурии.
• Нитрозонафтоловый тест позволяет вывить метаболиты тирозина при различных видах тирозинемии.
Предложены и другие мочевые экспресс-тесты для ранней диагностики наследственных болезней обмена веществ.
К полуколичественным методам диагностики наследственных болезней относится: бумажная хроматография (качественный метод) и жидкостная хроматография (количественный метод). Используется для выявления нарушений обмена аминокислот, органических кислот, нарушения цикла мочевины, митохондриальных болезней. Этот метод предполагает одновременное исследование аминокислот крови.
Количественные методы
К количественным методам относятся:
• определение экскреции органических кислот с мочой с помощью метода газовой хроматографии и масс-спектомет- рии - проводят при подозрении на наследственные нарушения аминокислот, органических кислот, обмена жирных кислот, митохондриальные болезни;
• исследование содержания орото- вой кислоты - помогает в диагностике нарушений цикла мочевины;
• определение ацилкарнитина и ацил- глицина - выполняется при подозрении на дефицит карнитина, нарушение окисления жирных кислот, дефекты метаболизма органических кислот;
• тонкослойная хроматография - чувствительный и специфический метод скрининга, направленный на выявление нарушений обмена гликозаминогликанов, олигосахаридов, сиаловой кислоты и аминокислот;
• содержание желчных кислот - определяют методом масс-спектрометрии при нарушениях их обмена (пероксисом- ные болезни):
• методы исследования тканевых культур (нативных и культивированных) - направлены на определение активности ферментов (флюорометрическим методом);
• биохимические методы - применяются также для диагностики гетерозиготного носительства (болезнь Вильсона-Ко- новалова, недостаточность а-антитрипси- на, недостаточность глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы и др.).
Современная диагностика наследственных болезней у детей базируется не только на методах массового и селективного скрининга, но и связана с внедрением новых высокоразрещающих молекулярных и аналитических технологий, в частности, с внедрением капиллярного электрофореза, гель-электрофореза белков и нуклеиновых кислот, блоттинг-белков, жидкостной хроматографии с использованием хроматографов среднего и низкого давления, тандемной хроматографии с масс-спектро- метрией и др. [14, 15].
Селективный скрининг на гиперхоле- стеринемию (определение в плазме крови холестерина) должен проводиться у школьников из семей высокого риска по ранним формам ишемической болезни сердца, инфаркту миокарда, семейной артериальной гипертонии [10, 11].

100. Цитогенетический метод. Показания, методика рутинного цитогенетического исследования. Понятия FICH-диагностики. Формула кариотипа частых болезней (с. Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского–Тернера, Патау, Эдвардса)
ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД.
Метод позволяет идентифицировать кариотип (особенность строения и число хромосом), путем записи кариограммы. Цитогенетическое исследование проводится у пробанда, его родителей, родственников или плода при подозрении на хромосомный синдром либо другое хромосомное нарушение.
Объектом исследования служат культуры лимфоцитов периферической крови, фибробластов кожи, клеток других тканей.
С помощью метода определяется наличие Х и У полового хроматина, определяющего истинную половую принадлежность. Половой хроматин (тельце Барра) - в виде компактной глыбки в ядрах соматических клеток имеется только у женщин. Он определяется в эпителиальных клетках ротовой полости, вагинальном эпителии и клетках волосяной луковицы.
Показания для цитогенетического обследования больного:
1) множественные пороки развития (с вовлечением трех и более систем); наиболее постоянные нарушения - пороки развития головного мозга, опорно-двигательной системы, сердца и мочеполовой системы;
2) умственная отсталость в сочетании с нарушениями физического развития, дисплазиями, гипогенитализмом;
3) стойкое первичное бесплодие у мужчин и у женщин при исключении гинекологической и урологической патологии;
4) привычное невынашивание беременности, особенно на ранних стадиях;
5) нарушение полового развития (гипогонадизм, половые инверсии);
6) небольшая масса ребенка, рожденного при доношенной беременности.
Применение цитогенетического метода в клинической генетике обусловило развитие нового направления - клинической цитогенетики, которая позволяет:
- установить происхождение структурно перестроенных хромосом и их точную классификацию;
- выделить синдромы, обусловленные дисбалансом по участкам индивидуальных хромосом;
- накапливать сведения об изменениях хромосом в опухолевых клетках, у больных с наследственными заболеваниями крови и т.д.
Современные методы кариотипирования обеспечивают детальное обнаружение внутрихромосомных и межхромосомных перестроек, нарушения порядка расположения фрагментов хромосом - делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Такое исследование кариотипа позволяет диагностировать ряд хромосомных заболеваний, вызванных как грубыми нарушениями кариотипов (нарушение числа хромосом), так и нарушением хромосомной структуры или множественностью клеточных кариотипов в организме. Показания и контингента лиц для проведения хромосомного анализа и кариотипирования:
- множественные пороки развития,
- лица с выявленной патологией полового хроматина,
- выраженная задержка физического развития в сочетании с микроаномалиями развития - у плода при беременности с высоким риском рождения ребенка с хромосомной патологией,
- нарушение репродуктивной функции неясного генеза (бесплодный брак, первичная аменорея и др.),
- лица, имеющие профессиональные вредности, для оценки мутагенных влияний (химических, радиационных, физических),
- лейкозы.
Рутинный и дифференциальный методы окрашивания метафазных хромосом для последующего кариотипирования. их решающая способность.
Рутинный метод: краситель - ацетокармин, ацетоорсии; участки хромосом-равномерная окраска по всей длине хромосомы. Основные применения-групповая идентификация хромосом; Флуоресцентная гибридизация in situ или метод FISH (англ. fluorescence in situ hybridization — FISH), — цитогенетический метод, который применяют для детекции и определения положения специфической последовательности ДНК на метафазных хромосомах или в интерфазных ядрах in situ. Кроме того, FISH используют для выявления специфических мРНК в образце ткани. В последнем случае метод FISH позволяет установить пространственно-временные особенности экспрессии генов в клетках и тканях. Метод FISH используют в преимплантационной, пренатальной и постнатальной генетической диагностике[1], в диагностике онкологических заболеваний[2], в ретроспективной биологической дозиметрии[3]. При флуоресцентной гибридизации in situ используют ДНК-зонды (ДНК-пробы), которые связываются с комплементарными мишенями в образце. В состав ДНК-зондов входят нуклеозиды, меченные флюорофорами (прямое мечение) или такими конъюгатами, как биотин или дигоксигенин[en] (непрямое мечение). При прямом мечении связавшийся с мишенью ДНК-зонд можно наблюдать при помощи флуоресцентного микроскопа сразу по завершении гибридизации. В случае непрямого мечения необходима дополнительная процедура окрашивания, в ходе которой биотин выявляют при помощи флуоресцентно-меченного авидина или стрептавидина, а дигоксигенин — при помощи флюоресцентно-меченых антител. Хотя непрямой вариант мечения ДНК-проб требует дополнительных реактивов и временных затрат, этот способ позволяет добиться обычно более высокого уровня сигнала за счёт присутствия на молекуле антитела или авидина 3—4 молекул флюорохрома. Кроме того, в случае непрямого мечения возможно каскадное усиление сигнала[4].
Для создания ДНК-зондов используют клонированные последовательности ДНК (например, NotI-связующие клоны 3-й хромосомы человека, БАК[en]-клоны)[5][6], геномную ДНК, продукты ПЦР-реакции, меченые олигонуклеотиды, а также ДНК, полученную при помощи микродиссекции[4]. Мечение зонда может осуществляться разными способами, например, путем ник-трансляции или при помощи ПЦР с мечеными нуклеотидами.
Процедура гибридизации
На первом этапе происходит конструирование зондов. Размер зонда должен быть достаточно большим для того, чтобы гибридизация происходила по специфическому сайту, но и не слишком
большой (не более 1 тыс. п. о.), чтобы не препятствовать процессу гибридизации. При выявлении специфических локусов или при окраске целых хромосом надо заблокировать гибридизацию ДНК-проб с неуникальными повторяющимися ДНК-последовательностями путём добавления в гибридизационную смесь немеченой ДНК повторов (например, Cot-1 DNA). Если ДНК-зонд представляет собой двуцепочечную ДНК, то перед гибридизацией её необходимо денатурировать.
На следующем этапе приготавливают препараты интерфазных ядер или метафазных хромосом. Клетки фиксируют на субстрате, как правило, на предметном стекле, затем проводят денатурацию ДНК. Для сохранения морфологии хромосом или ядер денатурацию проводят в присутствии формамида, что позволяет снизить температуру денатурации до 70 °C.
Далее к препарату добавляют зонды и осуществляют гибридизацию около 12 часов. Затем проводят несколько стадий отмывок для удаления всех негибридизовавшихся зондов.
Визуализацию связавшихся ДНК-зондов проводят при помощи флуоресцентного микроскопа. Интенсивность флуоресцентного сигнала зависит от многих факторов — эффективности мечения зондом, типа зонда и типа флуоресцентного красителя.
Нормальный кариотип человека:
46,ХХ - женщина; 46, ХУ - мужчина.
Кариотип при полиплоидии:
69,ХХХ; 69,ХХУ - триплоидии;
92,ХХХХ; 92,ХХХУ - тетраплоидии.
Каритип при моносомии:
45,ХО - единственная моносомия, которая возможна у живых людей (синдром Шерешевского-Тернера).
Кариотип при трисомиях по аутосомам:
47,ХХ,+21 или 47,ХУ,+21 - трисомия по 21 хромосоме (синдром Дауна);
47,ХХ,+13 или 47,ХУ.+13 - трисомия по 13 хромосоме (синдром Патау);
47,ХХ.+18 или 47,ХУ,+18 - трисомия по 18 хромосоме ( синдром Эвардса).
Кариотип при трисомиях по половым хромосомам:
47,ХХХ - трисомия Х у женщины;
47,ХУУ - трисомия У у мужчины.
47,ХХУ – синдром Клайнфельтера.
Тетрасомии и пентасомии по половым хромосомам:
48,ХХХХ - тетрасомия Х;
49,ХХХХХ - пентасомии Х;
48,ХХХУ; 49,ХХХХУ - варианты синдрома Клайнфельтера;
48,ХУУУ; 49,ХУУУУ - варианты синдрома полисомии У у мужчины.
Кариотип при хромосомных аберрациях:
46,ХХ,del 5p- - делеция короткого плеча 5 хромосомы (синдром крика кошки) у женщины;
46,ХУ,del 4p- - делеция короткого плеча 4 хромосомы (синдром Вольфа-Хиршхорна) у мужчины;
46,Х,i (Xq) - изохромосома Х по длинному плечу у женщины;
46,ХУ,r (18 ) - радиальная 18 хромосома у мужчины;
45,ХХ, -Д,-У,+ t (Дq, Уq) - cбалансированная робертсоновская транслокация, образованная соединением длинных плеч одной Д и одной У-хромосомы у женщины.
Кариотип при мозаицизме:
45,Х /46,ХХ или 45,Х /46,ХХ - часть клеток имеет нормальный кариотип (46,ХХ) и часть с моносомией Х (45,Х). Речь идет о мозаичной форме синдрома Шерешевского-Тернера;
47,ХХ,+21/ 46,ХХ - мозаичная форма синдрома Дауна.

101. Характеристика и частота врожденной и наследственной патологии. Популяционно-статистический метод, значимость для практического здравоохранения.
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ классифицируется по различным критериям, но по основному этиологическому принципу имеет место разделение на следующие формы:
* хромосомные болезни (ХБ) или синдромы. К 2000 году описано более 100 нозологических единиц, при этом известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека;
* генные болезни, в свою очередь делятся на:
- моногенные болезни (МБ), причиной которых служит наличие мутации одного гена. Общее число известной моногенной патологии превышает 4 500 нозологических единиц;
- полигенные болезни (многофакторные, мультифакториальные, болезни с наследственной предрасположенностью) - болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов.
Среди основных методов ДНК-диагностики выделяются:
- дозовый блот-гибридизационный анализ;
- анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ);
- полимеразная цепная реакция (ПЦР);
- анализ полиморфизма микросателлитных последовательностей.
Благодаря этим методам у врачей появились уникальные возможности эффективного применения в различных областях медицины самых совершенных технологий.
В настоящее время в ДНК-диагностике выделяют 4 подхода. Они применяются в зависимости от того: известен или не известен ген данного заболевания (1), клонирован или нет этот ген или ДНК-копия его тРНК или кодирующей ДНК (2), известна или нет природа мутации, вызывающей заболевание (3), насколько широко распространена данная мутация в различных случаях данного заболевания в данной популяции, данном географическом регионе (4).
Виды ДНК-диагностики: подтверждающая, пресимптоматическая, носительства, пренатальная. Принципиально различают прямую и косвенную диагностику моногенных наследственных болезней. Прямые методы возможны лишь при условии, что ген заболевания клонирован, известна его экзон-интронная организация или нуклеотидная последовательность полноразмерной комплементарной ДНК. При прямой диагностике предметом анализа являются мутации гена.
Главным преимуществом прямых методов диагностики является почти 100% эффективность. Прямые методы основаны на технологии ПЦР.
Однако в большинстве случаев наследственных заболеваний ген не клонирован или заболевание является генетически гетерогенным, т.е. обусловлено повреждением в разных генах, либо молекулярная организация гена не позволяет использовать прямые гены. Эти трудности могут быть преодолены с помощью косвенных методов ДНК-диагностики, основанных на использовании сцепленных с геном полиморфных маркеров. В этом случае определяется гаплотип хромосомы, несущей мутантный ген в семьях высокого риска, т.е. у родителей больного и его ближайших родственников. Такой подход возможен практически для всех моногенных заболеваний с известной локализацией гена. Основной недостаток косвенных методов диагностики - обязательное предварительное изучение генотипа (гаплотипа) хотя бы одного пораженного родственника. В случае отсутствия пораженных родственников, “доступных” для обследования, проведение диагностики (за редким исключением) становится невозможным.
ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД
Метод находит широкое применение в клинической генетике, т.к. внутрисемейный анализ заболеваемости не отделим от изучения наследственной патологии как в станах с большим населением, так и в относительно изолированных популяционных группах.
Сущность метода заключается в изучении (с помощью методов вариационной статистики) частот генов и генотипов в различных популяционных группах, что дает необходимую информацию о частоте гетерозиготности и степени полиморфизма у человека. В частности, в гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей, что обуславливает развитие различных наследственных заболеваний, частота которых зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков. Мутации могут передаваться потомству во многих поколениях, что приводит к генетической гетерогенности, лежащей в основе полиморфизма популяций.
Согласно закону Харди-Вайнберга (1980) - в популяции сохраняется постоянное соотношение чатоты генотипов из поколения в поколение, если никакие факторы не нарушают это равновесие.
Формула Харди-Вайнберга:Р - частота, с которой встречается доминантный ген "А";
g- частота, с которой встречается рецессивный аллель "а".
Сумма Р+g всегда равна 1. Соотношение генотипов АА, Аа, аа
выражается формулой: (Р+g)2 =Р2+2Hg+g2.
Статистический анализ распространенности отдельных генов и контролируемых ими признаков в популяционных группах позволяет определить адаптивную ценность конкретных генотипов. Среди людей невозможно найти генетически одинаковых лиц (за исключением монозиготных близнецов, для которых предполагается 100% общих генов), хотя общность генов хорошо прослеживается у близких и дальних родственников.

102. ДНК-диагностика, показания, методика ПЦР; значение для медико-генетического консультирования.
ДНК-типирование подразумевает определение первичного генетического дефекта. По меньшей мере для 1000 форм на сегодня картированы мутантные гены и для большинства из них установлены типы мутаций. Исследования подобного рода обладают очень высокой достоверностью. Внедрение ДНК-исследований в практику здравоохранения очень важно, так как позволяет существенно повысить эффективность медико-генетического консультирования.
Внутри метода выделяют прямые и косвенные подходы ДНК-диагностики.
Показания. Пренатальная, то есть дородовая ДНК-диагностика плода – это относительно новое направление в репродуктивной медицине. Оно позволяет на ранних сроках беременности подтвердить или опровергнуть у ребенка наличие врожденных генетических заболеваний. Существует несколько видов подобной диагностики, но, к сожалению, не все из них абсолютно безопасны. Будет лучше, чтобы именно врач, основываясь на показаниях, назначил все необходимые исследования, включая ДНК-диагностику.
Прямые методы ДНК-типирования проводятся в том случае, когда известна точная локализация мутантного гена (еще лучше – варианты мутаций). Для исследования достаточно материала от пораженного члена семьи.
1) Метод "блот-гибридизации", предложенный в 1975 году Саузерн. Сущность его заключается в расщеплении ДНК специфическими рестриктазами, "узнающими" определенные нуклеотидные последовательности. После этого полученные фрагменты ДНК разделяют методом электрофореза в агарозном или полиакриламидном геле, далее - фиксируют на нитроцеллюлозном фильтре и подвергают гибридизации с олигонуклеотидным зондом, меченым изотопом, который комплементарно связывается с фрагментом ДНК. После отмывки несвязанной с фильтром радиактивной метки проводится экспозиция исследуемого фрагмента на рентгеновской пленке и анализируется полученный результат, что позволяет определить перестройки внутригенных нуклеотидных последовательностей либо тесно сцепленных с мутантным геном.
2) В настоящее время очень широко применяется метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Метод был впервые предложен в 1983г. американским ученым Кэрри Б.Мюллису
Различают три этапа проведения ПЦР:
1) выделение ДНК из исследуемого материала (венозная кровь и другие клетки организма, содержащие хромосомный материал );
2) амплификация, сущность которой заключается в многократном синтезе определенного участка гена;
3) электрофорез аплифицированного фрагмента в полиакриламидном геле с последующим окрашиванием препарата и анализом характера внутригенной перестройки либо ее исключением.
Метод прост, экономичен, являясь в тоже время высокочувствительным. В России ДНК-типирование проводится при следующих моногенных заболеваниях: хорея Гентингтона, миодистрофии Дюшенна/Беккера, Эрба-Рота, Ландузи-Дежерина спинальные, невральные мышечные атрофии, адреногенитальный синдром, фенилкетонурия, муковисцидоз, мукополисахаридозы и др. (возможна разработка методики исследования любого заболевания, для которого картирован мутантный ген).
Косвенные методы основаны на семейном анализе полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (метод ПДРФ) исследуемых районов ДНК. Он применим в тех случаях, когда известна приблизительная локализация мутантного гена, т.е изучены участки близкосцепленные с предполагаемым геном. Основная сложность заключается в подборе тесно сцепленных с маркером болезни ПДРФ-зондов. Для исследования необходим материал от членов "ядерной" семьи (т.е. пробанда и его родителей). Метод применим для проведения пренатальной диагностики.
Безусловно современные возможности молекулярной биологии не исчерпываются вышеописанными методами и происходит постоянное внедрение новых технологий.
Кроме вышеотмеченных методов применяются также молекулярно-биологические исследования на уровне белков (энзимодиагностика, иммунохимическая диагностика и анализ физико-химических свойств белков) и промежуточных продуктов метаболизма (флюорометрия, хроматография и др.). Лаборатории, позволяющие проводить вышеописанные исследования в России имеются только в федеральных центрах.
Главные цели медико-генетического консультирования заключаются в установлении роли наследственной компоненты в этиологии данного заболевания и прогнозировании риска иметь больных потомков. В распоряжении врачей имеется весь арсенал перечисленных методов генетики человека. Пример с лечением фенилкетонурии диетой, из которой исключен фенилаланин, указывает на то, что лица, страдающие многими наследственными болезнями, в настоящее время не могут считаться обреченными. Большие надежды возлагаются на методы генной инженерии, которая в принципе может позволить заменять патологические аллели нормальными и, возможно, вообще постепенно освободит человечество от многих недугов.

103. Наследственная моногенная патология, частота, принципы классификации. ПМД Дюшенна/Беккера.
В настоящее время насчитывается более 5000 моногенных заболеваний. Причиной развития каждого из этих заболеваний является повреждение или мутация одного гена. Следствием мутации может быть нарушение структуры или синтеза кодируемого геном белка, часто сопровождающееся изменением его количественного содержания вплоть до полного отсутствия. Мутации генов способствуют формированию нарушения обмена нередко целой системы, ведущего к необратимым патологическим состояниям. Мутации могут передаваться из поколения в поколение в соответствии с типами наследования, но порой могут возникать в половых клетках родителей спонтанно. Причина спонтанных мутаций в большинстве случаев остается невыясненной. Среди моногенных болезней значительный процент составляют пороки развития, различные формы умственной отсталости, болезни центральной нервной системы, эндокринные заболевания, иммунодефицитные состояния, нарушения системы свертывания крови, дефекты зрения и слуха и многие другие. К счастью, подобные заболевания встречаются достаточно редко. Это объясняется двумя обстоятельствами. Далеко не все, а только около 5% генов связаны с моногенными болезнями. Кроме того, частоты среди населения мутаций, серьезным образом нарушающих работу генов, относительно невелики. Встречаемость среди новорожденных наиболее распространенных моногенных заболеваний, таких как муковисцидоз, фенилкетонурия, адрено-генитальный синдром, галактоземия, гемофилия, миодистрофия Дюшенна/Беккера, проксимальная спинальной мышечная атрофия колеблется в пределах от 1:2000 до 1:20000. Большинство моногенных болезней – это более редкие состояния. Большое разнообразие, редкость и тяжесть течения моногенных болезней делают весьма дорогостоящей разработку специфических методов их диагностики и терапии. В разных странах эта проблема решается по-разному. Но наиболее эффективная помощь пациентам с моногенными заболеваниями оказывается там, где сильны родительские ассоциации (объединения), привлекающие внимание общественности к таким больным и добивающиеся спонсорской и государственной поддержки соответствующих социальных и медицинских программ. В большинстве случаев наследование моногенных болезней соответствует законам Менделя о рецессивности и доминантности гена и пребывании его в гомо- или гетерозиготном состоянии. При менделирующих заболеваниях можно рассчитать риск рождения больного ребенка. Гомологичные гены разных индивидуумов могут иметь небольшие структурные отличия, которые определяют состояние гена и называются аллелями. Поскольку у человека диплоидный набор хромосом, то и гены представлены в двух копиях. Если аллели двух гомологичных копий гена одинаковы, говорят, что ген находится в гомозиготном состоянии. Гетерозиготное состояние гена определяется наличием двух разных аллелей. Оказалось, что в гетерозиготном состоянии аллели ведут себя по-разному. Некоторые аллели, получившие название доминантных, подавляют проявление второго гомологичного аллеля, как бы доминируют над ним. Это приводит к тому, что доминантные аллели одинаково проявляются независимо от того, находятся они в гомозиготном или в гетерозиготном состояниях. Тот аллель, эффект которого не проявляется в гетерозиготном состоянии, носит название рецессивного аллеля. Рецессивные аллели проявляются только в гомозиготном состоянии. Исключение составляют те гены, которые расположены в половых хромосомах у мужчин. Это происходит потому, что в Y-хромосоме очень мало генов, и они не имеют гомологов в Х-хромосоме. Поэтому у мужчин эффект рецессивных аллелей, расположенных в половых хромосомах (чаще всего в Х-хромосоме) всегда проявляется. Широкое распространение среди населения имеют такие аллели, которые видоизменяют работу гена, не нарушая его основной функции. Это нормальные аллели или аллели дикого типа. Именно с ними связаны наши индивидуальные непатологические особенности, такие как цвет глаз, волос, рост, форма носа, ушей, особенности телосложения и многое другое. Частоты аллелей дикого типа среди разных народов различны, и это является основой существования этнических и расовых особенностей, касающиеся не только внешних признаков, но зачастую, поведения и образа жизни людей. Конечно, на формирование последних двух признаков не меньшее, а может быть, даже большее влияние оказывают такие факторы, как воспитание и социальные условия. Те аллели, которые
нарушают работу гена, называются мутациями или мутантными аллелями. Их распространенность среди населения гораздо более низкая. Именно с мутациями связаны наследственные заболевания. Однако эта связь далеко не всегда является однозначной, и степень влияния мутации на развитие заболевания зависит от очень многих факторов. Таким образом, необходимо помнить, что наследуются не заболевания, а гены, точнее их аллельные состояния. Поэтому очень часто в семье может наблюдаться только один больной с наследственным заболеванием. Наследование менделирующих моногенных болезней осуществляется различным образом. И это зависит от двух обстоятельств: 1-е - является ли мутантный аллель доминантным или рецессивным и 2-е - где расположен мутантный ген – в одной из аутосом или 16 в половых хромосомах, чаще всего в Х-хромосоме. В соответствии с этим моногенные болезни делят на доминантные и рецессивные, а они, в свою очередь, могут быть аутосомными или сцепленными с полом.

жүктеу/скачать 492,16 Kb.

Достарыңызбен бөлісу:

1 ... 16 17 18 19 20 21 22 23 ... 43